PRODIGE 24/加拿大癌症试验小组（CCTG）PA6研究于2012年4月份启动，旨在探究改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）化疗方案对比吉西他滨在接受过切除手术的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的疗效和安全性；2018年于NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE公布3年随访数据，2022年于JAMA Oncology公布5年随访数据。
今年1月份，意大利米兰San Raffaele研究所胰腺转化与临床研究中心的Prof.Michele Reni等人（以下简称“Reni等人”）针对mFOLFIRINOX方案毒性、治疗组数据删失、BRCA胚系突变亚型等方面提出疑问，CCTG及Unicancer-GI-PRODIGE小组成员（以下简称“研究者”）进行了解答。
PDAC：联合化疗vs单药化疗
PDAC是癌症相关的主要死因之一。中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌占我国恶性肿瘤相关死亡率的第6位1。胰腺癌预后极差，5年生存率仅为7.2%～9%2。胰腺癌早期诊断率不足5%，约60%的患者首诊时已转移、约30%的患者首诊时处于局部进展期，是胰腺癌患者整体预后差的主要因素之一。
根据Thierry Conroy等人3的数据，仅15-20%的PDAC患者满足手术适应症，然而，接受单纯切除手术的患者5年总生存率仅为10%。
CONKO-001 3期随机试验显示，与单纯的观察策略相比，使用吉西他滨辅助治疗 6个月可显著延长PDAC患者的总生存期（OS：13.4个月vs.6.9个月；P＜0.001）和无病生存期（DFS：22.8个月vs.20.2个月；P=0.01）。随后，ESPAC-4试验证实，相较于吉西他滨单药辅助治疗，吉西他滨联合卡培他滨辅助治疗在延长中位OS方面更胜一筹（28.0个月vs.25.5个月；P=0.03）。
PRODIGE 24/加拿大癌症试验小组（CCTG）PA6 3期临床试验于2012年4月份启动，旨在探究改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）化疗方案对比吉西他滨在接受过切除手术的PDAC患者中的疗效和安全性（NCT01526135）4。
2018年12月，基于2018年2月份由独立数据及安全性监察委员会（the independent data and safety monitoring committee）提出的一项关于及早封锁数据库的建议，研究者于NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE全文刊登了PRODIGE 24试验的3年随访数据5；2022年9月，研究者于JAMA Oncology全文发表PRODIGE 24试验的5年随访数据3。
图1.来自NEJM
图2.来自JAMA Oncology
PRODIGE 24试验概述
PRODIGE 24/CCTG PA6试验是一项3期随机临床试验，在法国和加拿大的77家医院进行，入组了18至79岁、3至12周内接受过R0/R1切除手术*、经组织学证实为PDAC的患者。数据分析截至于2021年6月28日。
外科切缘采用1mm原则判断R0/R1切除标准，即距离切缘1 mm以上无肿瘤为R0切除，否则为R1切除6。
共有493例患者经1:1随机分配至接受mFOLFIRINOX（奥沙利铂，85mg/m2；伊立替康，150-180mg/m2；亚叶酸钙，400mg/m2；5-氟尿嘧啶，2400mg/m2，每2周一次）或吉西他滨（1000mg/m2，第1、8和15天，每4周一次）辅助治疗，持续24周。
本研究的主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）、肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival）和安全性，同时预计确定OS的预后因素。
图3.试验流程
三年数据：疗效佳，毒性大
意向治疗人群的中位随访持续时间为33.6个月时，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组分别有134例（54.3%）和180例（73.2%）患者发生肿瘤相关事件、继发肿瘤或死亡。
在DFS方面，mFOLFIRINOX组的中位DFS为21.6个月，而吉西他滨组为12.8个月（P＜0.001)。在mFOLFIRINOX组中，患者的1年、2年和3年DFS率分别为69.0%、47.0%和39.7%；在吉西他滨组中，患者的1年、2年和3年DFS率分别为53.7%、30.7%和21.4%。
在OS方面，mFOLFIRINOX组的中位OS为54.4个月，而吉西他滨组为35.0个月（P=0.003)。mFOLFIRINOX组的3年OS率为63.4%，吉西他滨组则为48.6%。
图4.3年DFS及OS数据
在MFS方面，mFOLFIRINOX组的中位MFS为30.4个月，而吉西他滨组为17.7个月（P<0.001）。mFOLFIRINOX组的3年MFS率为48.2%，吉西他滨组则为30.9%。
在肿瘤特异性生存期方面，mFOLFIRINOX组未达到中位肿瘤特异性生存期（95% CI，47.3 至未达到），而吉西他滨组为36.4个月（P=0.003）（补充附录图 S1B ）。mFOLFIRINOX组的3年肿瘤特异性生存率为66.2%（95% CI，58.7-72.7），吉西他滨组为51.2%（95% CI，43.5-58.4）。
在安全性方面，mFOLFIRINOX组的237例患者有180例（75.9%）患者报告了3/4级不良事件，而吉西他滨组的242例患者中则有128例（52.9%）患者报告了3/4级不良事件；两组出现4级不良事件的患者分别为29例（12.2%）和29例（12.0%）。
吉西他滨组有1例患者死于治疗相关不良事件（间质性肺炎）。除奥沙利铂诱导的外周神经毒性之外，所有毒性作用均为可逆性。
表1.不良事件汇总
因此，研究者认为，在该试验中，与吉西他滨单药治疗相比，mFOLFIRINOX方案辅助化疗显著延长了患者的DFS、OS、MFS和肿瘤特异性生存期；然而，“代价是mFOLFIRINOX方案的毒性反应发生率更高”。
五年数据：最终分析及预后因素
移步五年数据，在中位随访时间为69.7个月时，意向治疗人群中报告了367例肿瘤相关事件、继发肿瘤或死亡，其中，mFOLFIRINOX组为173例，吉西他滨组为194例。
mFOLFIRINOX组与吉西他滨组患者的中位DFS分别为21.4个月和12.8个月（P＜0.001)，两组患者的5年DFS率分别为26.1%和19.0%。
mFOLFIRINOX组与吉西他滨组患者的中位OS分别为53.5个月和35.5个月（P=0.001），5年OS率分别为43.2%和31.4%。
两个治疗组患者的中位MFS分别为29.4个月和17.7个月（P＜0.001）；中位肿瘤特异性生存期分别为54.7个月和36.3个月（P＜0.001）。
除公布5年数据之外，研究者还通过多变量分析确定了使用mFOLFIRINOX方案、年龄小于70岁、肿瘤分化较好、肿瘤分期较早、患者容量较大的医疗中心等是重要的良性预后因素，而治疗后复发时间短则是不良预后因素。
表2.多变量分析
关于安全性，研究者补充道：mFOLFIRINOX方案的安全性不如吉西他滨，但安全性可控；且在长期随访中未发现新的安全性信号。
评论与疑问
意大利米兰San Raffaele研究所胰腺转化与临床研究中心的Prof.Michele Reni等人于2023年1月份针对PRODIGE 24研究发表题为“Overall Survival With Adjuvant mFOLFIRINOX for Pancreatic Cance”的评论7。
首先，Reni等人认同PRODIGE 24这项随机临床试验显然是一项重大成果，因为在PDAC这类侵袭性疾病中，与吉西他滨/卡培他滨/白蛋白结合型紫杉醇（nab-紫杉醇）相比，mFOLFIRINOX辅助治疗的获益显著增加，其中位OS超过48个月，5年OS超过40%。
然而，mFOLFIRINOX方案的治疗负荷较重，例如，从两次研究结果的3/4级毒性反应和治疗的低剂量强度（66.4%患者治疗剂量＜0.80）可见一斑，同时患者的5年复发风险相当高（73.9%）。
因此，Reni等人提出，为mFOLFIRINOX方案提供可靠的OS评估至关重要。
其次，据研究者提供的图表（原文中图1B）3显示，mFOLFIRINOX组患者的中位OS为47.5个月，5年OS为38.9%，不同于研究者在结果中表述的“53.5个月”和“43.2%”。
最令人费解的是两个治疗组之间的不对称删失，例如，mFOLFIRINOX组患者的删失始终较多。研究者称，“最后一例患者于2016年10月3日入组，最终分析的截止日期是2021年6月28日”，这意味着随访时间至少为56.8个月。
若是如此，在此条件下，对于失访患者的评估将是局限的（吉西他滨组）。基于这样的假设，在48个月前的失访患者死亡的可能性更大，Reni等人对于4年时的OS进行了保守计算，即暴露的患者数除以入组患者总数。结果与“原文中图1B 3”一致，即吉西他滨组4年OS率为36.2%，mFOLFIRINOX组为46.2%，导致未分层的死亡风险比为0.76（95%CI，0.61-0.95）。在mFOLFIRINOX组中，48个月时幸存患者5年生存的条件概率为0.782，因此，60个月的OS为36.1%（95%CI，29.6%-42.6%）
如果假设属实，尽管mFOLFIRINOX组的OS改善仍然是一个进步，但改善程度与其他联合治疗方案相比似乎并不突出。
最后，在法国，胰腺癌患者中BRCA1/2胚系突变的发生率为7.6%。鉴于在BRCA1/2突变胰腺癌这一亚群中使用以铂类为基础的方案治疗后患者的临床结局有所改善，Reni等人认为了解PRODIGE 24试验中BRCA胚系突变胰腺癌患者OS获益比例十分必要。
作者回复
作者回复
随后，研究者对于Reni等人的评论进行了回复8。
研究者对于mFOLFIRINOX组的毒性表示认同，但同时认为相较于吉西他滨，该方案的毒性是可管理的，在肿瘤转移的背景下，甚至可更好地维持患者生活质量。
Reni等人认为mFOLFIRINOX组的5年疾病复发风险为73.9%。然而，本研究的主要终点为DFS，包括胰腺癌相关的复发、继发肿瘤和任何原因的死亡。为保持进一步的准确性，研究者考虑将与原发肿瘤无关的继发肿瘤和死亡作为竞争风险（competing risk），评估累积复发率。
mFOLFIRINOX组的5年累积复发率为70.8%，而吉西他滨组则为76.8%。
因此，研究者相信，在此报告的mFOLFIRINOX组DFS率提升是PDAC治疗领域的一项重大进展。
Reni等人强调，中位OS、5年OS的估计值与文章表述不一致。可见，该期刊重新绘制的OS和MFS曲线与研究者所供不同，现已得到修正。
研究者承认存在不对称的数据删失，而且患者删失数量在mFOLFIRINOX组中较大。该现象在最初6个月尤其明显（mFOLFIRINOX组vs.吉西他滨组分别为18 vs.6），主要原因包括患者停药（11 vs.3）、入组时转移（4 vs.1）、研究者决策（2 vs.1）、毒性作用（1 vs.1）；在6个月至48个月期间，两个治疗组的删失患者分别为9例和6例。因此，mFOLFIRINOX组存在更多的删失患者，导致生存率轻微高估；然而，即使使用Reni等人规定的保守计算方法，mFOLFIRINOX组的OS仍然显著延长。
Reni等人提到mFOLFIRINOX相较于其他联合方案的OS改善程度。研究者认为，mFOLFIRINOX治疗较吉西他滨单药治疗的中位OS改善了18个月；较吉西他滨联合卡培他滨治疗改善了1.7个月；较吉西他滨联合nab-紫杉醇治疗改善了4.1个月。
最后，在本试验中，BRCA1/2状态的筛查并非强制性。根据未公布的数据，接受检查的患者中，仅有5.5%患者存在BRCA1/2基因的体细胞突变，表明该突变发生率较低。
BRCA突变相关的晚期胰腺癌患者对于mFOLFIRINOX等铂类化疗方案较为敏感，其OS较未突变患者更长。在本试验中，吉西他滨组的复发患者中有75.8%接受了mFOLFIRINOX，因此，BRCA胚系突变的胰腺癌患者OS可能也有所获益。
总而言之，研究者认为BRCA状态对OS结果影响轻微。
1.胰腺癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(05):1006-1030.
2.中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组. 中华医学会肿瘤学分会胰腺癌早诊早治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(9):706-712. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200508-00426.
3.Conroy T, Castan F, Lopez A, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;8(11):1571–1578. doi:10.1001/jamaoncol.2022.3829
4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01526135
5. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, Ben Abdelghani M, Wei AC, Raoul JL, Choné L, Francois E, Artru P, Biagi JJ, Lecomte T, Assenat E, Faroux R, Ychou M, Volet J, Sauvanet A, Breysacher G, Di Fiore F, Cripps C, Kavan P, Texereau P, Bouhier-Leporrier K, Khemissa-Akouz F, Legoux JL, Juzyna B, Gourgou S, O'Callaghan CJ, Jouffroy-Zeller C, Rat P, Malka D, Castan F, Bachet JB; Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI–PRODIGE Group. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):2395-2406. doi: 10.1056/NEJMoa1809775. PMID: 30575490.
6.胰腺癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(05):1006-1030.
7.Reni M, Macchini M, Porcu L. Overall Survival With Adjuvant mFOLFIRINOX for Pancreatic Cancer. JAMA Oncol. Published online January 26, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2022.7358
8.Conroy T, Castan F, Hammel P. Overall Survival With Adjuvant mFOLFIRINOX for Pancreatic Cancer—Reply. JAMA Oncol. Published online January 26, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2022.7361
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