2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛已于2023年3月9日至11日在上海盛大召开。本次会议形式多样、内容丰富，进行了乳腺癌精准医学时代下的变化和发展趋势报告、我国乳腺肿瘤领域原创研究的展示、青年学者的辩证思考讨论及指南更新的专家共识分享。在本次大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授分享了题为《ADC狂飙时代，医保浪潮之下的冷思考》的精彩报告，为我们带来了ADC药物在HER2+乳腺癌中的重要进展、ADC时代医保浪潮下的思考及未来探索方向。【肿瘤资讯】特将精彩内容梳理如下，以飨读者。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
后来居上：ADC成为HER2+乳腺癌的优选方案
化疗奠基人Paul Ehrlich于20世纪初首次提出“魔法子弹”概念，之后ADC药物历经百年的研发历程，现已进入井喷阶段。ADC药物实现细胞毒药物靶向性，精准杀伤肿瘤细胞，因其兼具化疗药和ADCC的特性，有双重抗肿瘤效应，可有效克服单抗及TKI耐药。T-DM1于2019年在我国获批上市治疗早期乳腺癌，并且2023年获批纳入医保。
乳腺癌首个ADC药物T-DM1两项关键研究奠定其HER2+乳腺癌治疗地位
KATHERINE研究: T-DM1辅助治疗HER2+早期乳腺癌，可显著提高患者的iDFS，降低死亡风险；
EMILIA研究：T-DM1二线治疗HER2+ 晚期乳腺癌可显着改善患者的PFS及OS。
新型ADC T-Dxd为晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择
DB01、DB02和DB03研究显示了T-Dxd在HER2+乳腺癌中的良好活性。而DB04研究在HER2低表达乳腺癌中再一次证明ADC药物对乳腺癌确实是一个非常有效的武器。
多种靶向HER2 ADC药物的探索研究
SYD985药物的国外Ⅲ期TULIP研究临床实验已结束。国内的RC48药物在胃癌领域获批；ARX788和A166是复旦肿瘤医院研发的ADC药物，相关临床试验已经结束，研究显示疗效较好，期待新药能够早日获批上市。
ADC时代，医保浪潮下的思考
在晚期HER2+乳腺癌一线治疗方案上，我国调研数据显示，帕妥珠单抗（P）未纳入医保前，我国一线治疗可能使用以曲妥珠单抗（H）单靶（H±化疗）、HP双靶（HP±化疗）或TKI（TKI±H+化疗）为基础的治疗方案。因此，面对复杂的一线治疗现状，二线如何合理制定治疗方案？
一线使用H单靶后进展治疗方案如何选择? ADC OR TKI？
全球、多中心、Ⅲ期临床试验EMILIA研究提示T-DM1为H治疗失败的患者带来显著生存改善，成为二线标准治疗。EMILIA研究证明了T-DM1相较于卡培他滨-拉帕替尼，能够显著延长患者的PFS（9.6 vs 6.4；HR = 0.65）和OS（30.9 vs 25.1；HR = 0.68）。
晚期二线标准人群T-DM1与吡咯替尼PFS获益相当，但T-DM1的OS获益显著
在通过对比国际EMILIA研究（T-DM1）和国内PHENIX、PHOEBE研究（吡咯替尼）的亚组分析，数据显示试验组的PFS（9.3 vs 9.6）和OS（34.3 vs 34.5）结果差异并不显著。说明在中国人群中经过标准治疗以后，二线使用吡咯替尼和T-DM1的疗效数据相似。而在对照组的比较中，T-DM1相对卡培他滨-拉帕替尼来说显著延长了患者的OS（22.7 vs 34.3）结局。
T-DM1疗效不受PIK3CA突变影响，保障患者全面获益
复旦肿瘤医院的研究数据显示，我国约44%的HER2+乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变。PIK3CA基因突变易导致患者对小分子TKI药物发生耐药，H治疗失败机制复杂，PAM通路活化是常见原因之一。而研究发现，T-DM1疗效不受PIK3CA突变影响，能够显著改善患者的ORR、PFS和OS结局。基于其优异的疗效，ADC药物是国内外指南共同推荐的晚期二线优选方案。
一线使用HP双靶后进展治疗方案如何选择? ADC OR TKI？
2013年到2019年的数据显示，一线使用HP双靶后进展治疗采用T-DM1的患者数量越来越高。且真实世界研究显示一线HP双靶治疗序贯T-DM1，mTTNT逐年增加。HP一线进展后二线T-DM1治疗, PFS达10.5个月，与EMILIA结果一致。DB03研究纳入约60%HP经治患者，无论是否使用HP，T-DXd均可延长患者的PFS。
T-DM1获批以后，TKI药物在国外的使用越来越少。我国较为特殊，TKI药物中的吡咯替尼用得越来越多。所以对于TKI在HP经治人群的证据有限，尚待更多研究的探索。
一线使用含TKI方案后进展治疗方案如何选择? T-DM1 OR T-Dxd？
一线使用含TKI方案后进展，后续抗HER2药物治疗中关于T-DM1的研究数据较多。TH3RESA研究显示，T-DM1在TKI经治人群中可显著延长PFS和OS。但T-DXd相关研究仅纳入少量TKI经治患者，疗效尚待进一步探索。
二线ADC药物疗效优异，该如何优化选择为患者带来更高获益？T-DM1 OR T-Dxd？
制定治疗方案方面，对于一线采用HPT治疗、二线T-DM1、三线T-DXd治疗方案有足够的循证医学证据支持，而二线T-DXd经治后的证据尚待探索。
抗HER2治疗可能导致HER2表达水平变化，约20%的HER2+患者在治疗后变为HER2-，后线治疗面临挑战。具有旁观者效应的ADC更适合应对多线治疗导致的肿瘤异质性（旁观者效应指部分ADC对目标靶抗原肿瘤周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论这些细胞的靶抗原表达情况）。
DB01、DB02研究显示，T-DM1治疗失败后，后线应用T-DXd仍有效。DB03的PFS和OS亚组分析有一个有趣的发现，T-DXd的治疗线数越靠前，其效果越好。所以我们也期待DB09中T-DXd一线治疗的疗效数据。
在用药安全性方面，T-DM1安全耐受性更好，主要不良反应是血小板的减少，大多数患者可逆。其严重AEs、剂量调整发生率均更低。
综上，晚期乳腺癌治疗策略需综合考量，平衡获益与风险，提高“净获益”。T-DM1纳入了我国医保，而T-Dxd仍然非常昂贵，因此临床用药需考虑患者的经济状况。在风险方面，由T-Dxd引起的肺部不良事件需警惕，尽管国内新冠疫情已经退去，但若患者发生肺炎仍需与病毒性肺炎包括新冠肺炎做鉴别诊断。
ADC药物未来探索方向及应用前景
由于T-DM1进入医保，临床的选择更多。ADC药物研发进入以T-DM1为基石的全面联合新时代。T-DM1联合小分子TKI方面，我们国内联合吡咯替尼的研究数据也具有较好前景。
T-DM1联合TKI
T-DM1联合免疫治疗
• ADC药物具有全新的抗肿瘤机制，T-DM1是乳腺癌领域首个ADC药物，为早期和晚期HER2+乳腺癌带来可及的标准治疗选择
• 一线H单靶经治的患者，T-DM1有效改善PFS及OS，疗效不受PIK3CA突变影响，是国内外指南共同推荐的二线优选方案
• 一线HP双靶经治的患者，ADC药物证据充分，真实世界数据显示T-DM1在HP经治人群保持一致的疗效，而TKI药物有待更多研究探索
• TKI经治的患者，T-DM1显示仍可显著延长PFS及OS，T-Dxd研究中纳入的TKI经治人群较少
• 更多ADC联合方案正在探索，T-DM1联合TKI在脑转移人群初步显示潜力，联合免疫治疗正在探索，未来应用前景广阔
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