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【中国好声音】郝继辉教授团队研究登陆Gut，揭示促进胰腺癌转移新靶点

2023年03月14日

来源：天津医科大学肿瘤医院

2023年2月24日，天津医科大学肿瘤医院院长郝继辉教授作为通讯作者在国际消化系统权威杂志Gut（IF=31.579）在线发表题为“SDCBP promotes pancreatic cancer progression by preventing YAP1 from β-TrCP-mediated proteasomal degradation”的原创研究论文，该研究鉴定出了SDCBP可通过阻止β-TrCP介导的YAP1泛素蛋白酶体降解来促进胰腺癌进展。该论文的第一作者为天津医科大学肿瘤医院乳房再造科刘静副教授，胰腺肿瘤科2020级白伟伟博士和周天兴博士。美国宾夕法尼亚州立大学杨胜于教授及天津医科大学肿瘤医院高级病房黄崇标教授为该文共同通讯作者。

通讯作者

郝继辉

教授、主任医师、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长
国家肿瘤临床医学研究中心执行副主任
国家杰出青年基金获得者，国家级领军人才、国家百千万人才工程人选、人社部有突出贡献中青年专家、国务院政府特殊津贴专家，领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。
在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。
以第一作者或通讯作者在Gastroenterology, Gut, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Clinical Cancer Research, Cancer Research, Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度致命的恶性肿瘤，较早发生全身转移，预后较差，治疗方案极其有限。尽管过去几十年肿瘤学领域的进展极大地提高了癌症患者的总生存期；然而，胰腺癌仍然对大多数治疗方法具有耐药性，5年相对生存率低于10%。因此，目前迫切需要寻找胰腺癌治疗的新靶点。

该研究利用本中心多例胰腺癌原位及转移灶单细胞测序，鉴定出了多配体聚糖结合蛋白（SDCBP）与胰腺癌的转移行为显著相关。

本中心的回顾性临床队列研究表明，高SDCBP组的胰腺癌病人中位总生存期和无复发生存期显著短于低SDCBP组。体外和体内研究表明SDCBP可以显著促进胰腺癌增殖和转移。

此外，类器官、PDX等模型证明靶向SDCBP的治疗方案可显著抑制胰腺癌进展，降低肿瘤负荷。

Yes相关蛋白1 (YAP1)是Hippo信号通路下游的一种转录辅激活子，对PDAC的形成和发展至关重要。YAP1在PDAC中的多种修饰类型及其生理意义仍值得进一步探讨。

该研究中，郝继辉教授团队发现SDCBP可抑制CK1δ/ε-介导的YAP1- S384/S387磷酸化，通过直接与YAP1相互作用抑制β-TrCP介导的YAP1泛素化和蛋白酶体途径降解。

进一步研究发现，SDCBP主要通过其PDZ1结构域与YAP1的TAD结构域相互作用，且其PDZ1结构域可以独立发挥促进胰腺癌增殖和转移的作用。

此外，郝继辉教授团队通过南开大学药学院和天津医科大学基础医学研究中心的高通量药物筛选平台鉴定出吡啶硫酮锌(ZnPT)可以显著抑制胰腺癌SDCBP蛋白表达。

进一步的临床前转化研究表明， ZnPT可通过抑制SDCBP的表达抑制胰腺癌的增殖和转移，并显著延长小鼠生存期。ZnPT能够通过抑制SDCBP抑制PDAC进展，可能胰腺癌较有前景的一种治疗策略。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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