首页 > 文章详情

一文详解｜双特异性抗体在B细胞淋巴瘤治疗中的前景、未知和机遇（下）

2023年08月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过去的20年间，随着高活性免疫抑制剂（如利妥昔单抗）以及嵌合抗原受体T（CAR-T）等疗法的引入，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗发生了翻天覆地的变化。其中，双特异性抗体（BsAb）是一种新型的“off-the-shelf”T细胞定向药物，是目前最具前景的淋巴瘤免疫治疗药物之一。
尽管当前抗CD20 x CD3 BsAb单药治疗重度经治的B-NHL患者表现出显著的活性且毒性可控（以T细胞过度激活综合征为主）；但仍需进一步探索，如理想的联合配体，毒性最小化的策略等。本篇综述详细介绍了BsAb在B-NHL中的最新发展，从发现到临床应用，重点介绍了该领域的成就、局限性和未来发展方向。小编现将该综述分为上中下三篇，本文为下篇，主要介绍长治久安：BsAb的应答、耐药及毒性的生物标志物。

长治久安：BsAb的应答、耐药及毒性的生物标志物

显著的疗效和潜在的重度 CRS 是BsAb 治疗的“阴阳”两面。因此，寻找应答、耐药和毒性的 PD 生物标志物工作一直在紧张进行中。BsAb耐药的潜在机制可大致分为3类（图1）：

其一，选择性压力可能驱动促进激活免疫逃逸程序，已证实抗 CD20 单克隆抗体治疗后会发生靶抗原 CD20 丢失。尽管较高的 CD20 基线表达与 CD20 x CD3 BsAb 治疗后达到 CR 无明显相关性，但在进展性或复发性疾病中观察到 CD20 的缺失，在某些情况下与 CD20 基因突变相关。此外，针对接受 glofitamab 治疗的 DLBCL 患者的肿瘤活检的详细分析显示，进展患者中的TP53 突变频率或 MYC 信号过度激活频率更高，表明不同的致癌途径可能与 BsAb 新发或获得性耐药相关。有趣的是，已知TP53 突变和 MYC 扩增都能增强对于免疫疗法（包括 CAR-T 细胞疗法）的耐药性。
其二，淋巴瘤微环境中的固有或获得性 T 细胞功能障碍是BsAb 治疗的第二种耐药机制。淋巴瘤微环境中非恶性 T 细胞形式多样化（包括具有细胞毒性和调节功能的CD4+ 和CD8+ 细胞）。由于 BsAb 诱导的 CD3 介导的 T 细胞活化通过非选择性定义，淋巴瘤微环境中调节性或抑制性 T 细胞的活化可能会导致耐药性。Ⅰ期试验的相关研究证实了临床前观察结果：BsAb 诱导外周血CD3+ 细胞（被认为反映了 T 细胞的重新分布）的快速及一过性减少，且在应答者中更明显，同时激活（颗粒酶B+、Tim3+、或PD-1+）CD8+ 和CD4+ T细胞的剂量依赖性增加，在反复给药后持续。然而，体外研究中，与肿瘤内 T 细胞相比，BsAb治疗通过外周血发挥更大的肿瘤杀伤作用，这表明肿瘤内 T 细胞可能至少部分抵抗 BsAb 依赖性激活。上述耐药性的发生可能是持续触发 TCR 的结果，已知 TCR 可下调 CD3 表达，并可使肿瘤内 T 细胞对进一步的 BsAb 依赖性活性脱敏。此外，慢性 TCR 触发促进功能失调的 T 细胞表型，即T 细胞“耗竭“，与减弱的抗肿瘤活性相关。
其三，淋巴瘤微环境中包含多种元素（如肿瘤相关巨噬细胞、癌症相关成纤维细胞和髓源性抑制细胞），均能促进免疫抑制。这些细胞是否限制BsAb活性以及如何直接限制BsAb活性仍有待确定。

图1. 淋巴瘤微环境下，BsAb治疗的潜在耐药机制

此外，与CRS 的临床和生物学预测因子相关的数据也开始出现。一项临床研究中，发治疗前参数（如年龄、分期、肿瘤负荷、骨髓受累和存在循环淋巴瘤 B 细胞）与 CRS 风险相关。其他因素（包括体外 EC50 较低、BsAb剂量及其给药途径）可能会影响该风险。观察血浆细胞因子（如白细胞介素-2、白细胞介素-6干扰素γ或肿瘤坏死因子α）水平变化作为治疗变量的研究大多是描述性的，且细胞因子水平与 CRS 之间的相关性并不一致。

结论

BsAb（主要靶向于 CD20 x CD3）是 B-NHL 患者治疗中的突破性进展，可能是现有治疗手段的重要补充。管理与 T 细胞过度活化相关的毒性可能需要一个学习曲线。从这个意义上而言，医患教育、更好地识别 CRS 的风险因素以及进一步制定预防和治疗指南将是BsAb类药物广泛应用的关键。Mosunetuzumab 在欧洲获批用于 R/R FL 后，对于R/R B-NHL 患者，BsAb很可能会获得卫生当局的额外批准。随着对BsAb类药物的疗效和安全性的了解越来越多，需要解答若干新出现的问题（表1）。

表1. BsAb研究中的不确定性领域和挑战

尽管观察到BsAb治疗未经选择患者的 CR 率与 CAR-T 细胞治疗的 CR 率相当，但对这些药物的公平评估仍需要更多关于 DOR 和治疗可行性的数据，尤其对于aNHL患者。为改善治愈率和DOR，BsAb越来越多地与其他药物联合使用，大量正在进行中的相关研究证实了这种新治疗方案的潜力。同样，将上述药物用于病程早期的研究进程也在加速中。充分了解应答和耐药性的决定因素对于患者选择、最佳定位和未来的合理联合方案至关重要。总而言之，需要设计良好的临床试验来评估BsAb在淋巴瘤患者治疗中的作用，并推动其不断发展。

参考文献

Lorenzo Falchi, et al. Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities. Blood. 2023 Feb 2;141(5):467-480

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

原文利益声明

L.F是Genmab的顾问，AbbVie和Hoffmann-La Roche/Genentech已获得Genmab, AbbVie和Hoffmann-La Roche/Genetech的研究资助；其是ADC Therapeutics咨询委员会的成员。S.A.V.是Immunai Inc的成员，并接受Koch Disruptive Industries的咨询费。G.A.S.是咨询委员会成员，并接受来自于AbbVie, Bayer, Beigene, BMS/Celgene, Epizyme, Hoffmann-La Roche/Genetech, Genmab, Incyte, Janssen, Kite/Gilead, Loxo, Miltenyi, Molecular Partners, Morphosys, Nordic Nanovector, Novartis, Rapt, Regeneron和Takeda的咨询费；且是Owkin的股东。