急性髓系白血病（AML）是由骨髓、外周血或髓外组织中髓系原始细胞的克隆性扩增引起的一种致死性血液系统恶性肿瘤。据报道5%~10%的AML患者存在TP53突变（TP53m），并与治疗耐药性和不良预后相关。目前，TP53m AML患者的一线治疗包括强化化疗（IC）、低甲基化药物（HMA）或维奈克拉联合HMA（VEN+HMA）。近期，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究团队于Journal of Hematology & Oncology杂志发表了一项系统综述和荟萃分析，比较评估了新诊断、初治TP53m AML患者中IC、HMA以及VEN+HMA的治疗结局。【血液肿瘤资讯】现整理研究重点内容，以飨读者。
研究介绍
目前，AML治疗的基石仍是阿糖胞苷联合蒽环类药物，例如“7+3”和“FLAG-Ida”（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星和粒细胞集落刺激因子）方案作为强化诱导化疗。对于不能耐受IC的患者，常使用HMA进行治疗。鉴于在Ⅲ期注册临床研究VIALE-A中显示了缓解率的提高，口服BCL-2抑制剂维奈克拉（VEN）获批后，HMA[如阿扎胞苷（AZA）或地西他滨（DEC）]经常与VEN联合用于AML的一线治疗，特别是对于≥75岁的患者或不能耐受IC的患者。
一部分AML患者的特征是TP53基因的突变，该基因编码的转录因子（p53）是一种关键的肿瘤抑制因子。应激，如对DNA的损伤、致癌基因的激活和核糖核苷酸的耗竭，会触发p53的激活，然后调节DNA修复、细胞分化、细胞周期停滞和细胞凋亡所需的各种基因的表达。大多数突变是发生在DNA结合域的错义改变，通常导致DNA结合减少或缺失，但在某些情况下，突变可导致突变的p53对残留的野生型p53产生显性负性影响（dominant-negative influence）。已在5~15%的新发AML患者和17.6%的继发性AML患者中检测到TP53m。在治疗相关的AML患者时，约30%的病例检测到这种突变。此外，TP53m与低胚细胞计数、复杂的核型和并发FLT3、RAS、NPM1和RUNX1突变的低表达相关。
与TP53野生型AML患者相比，TP53m患者的预后明显较差，总生存期（OS；6.5个月 vs. 33.6个月）也较低，原因是对标准AML疗法的耐药性。据报道，在接受IC或低强度化疗治疗后，TP53m患者的结果比TP53野生型患者更差。即使采用最近批准的基于VEN+HMA的疗法，完全缓解（CR）/不完全血液学恢复（CRi）率达到了40~60%，但中位OS仍然很低，仅为5~6个月。TP53m AML患者亚群的最佳治疗方案尚未确定。对过去几十年来特定疗法的临床结果的透彻了解，可能有助于阐明该患者群体中未满足的治疗需求的程度，并为该领域正在开发的新疗法和药物组合提供新见解。
研究方法
报告的接受IC、HMA或VEN+HMA一线治疗的TP53m AML患者的CR、CRi、OS、无事件生存期（EFS）、缓解持续时间（DoR）和总缓解率（ORR）来自于几项随机对照试验（RCT）、单臂试验、前瞻性观察性研究和回顾性研究。由于某些研究报告的ORR定义不同，所以ORR定义为达到以下任何一项：CR、CRi、CRp、MLFS、PR。
研究结果
研究选择
图1总结了研究筛选的结果。研究人员对EMBASE和MEDLINE进行了系统性搜索，并筛选了3006篇摘要，因多种原因排除掉不符合要求的文献后，在确定的12项研究中，6项为RCT，2项为单臂临床试验，4项为回顾性观察研究。在临床试验中，样本量从37到431不等，而在回顾性研究中，样本量从96到293不等。
图1.研究筛选
CR
对于接受IC治疗的TP53m AML患者，2项RCT（n=133）报告的CR率分别为34%（95%CI，21~51%；n=35）和48%（95%CI，38~58%；n=98）（图2A）。IC治疗后汇总的CR率（pooled rate of CR）为43%（95%CI，30 ~56%）。
对于接受HMA治疗的TP53m AML患者，在2项RCT（n=28）中报告的CR率分别为21%（95% CI， 7~49%；n=14）和0（95% CI,0~37%；n=14），汇总的CR率为13%（95% CI，2~48%；图2B）。
在评估Ven+ HMA治疗的两项RCT（n=54）中，CR率分别为29%（95% CI，13-54%；n=17）和35%（95% CI，22~55%；n=37），汇总的CR率为33%（95% CI，22~47%；图2C）。
图2.CR
CRi
文献中关于接受IC或HMA治疗的患者的CRi结果有限。在一项关于IC治疗（n=35）的研究中，2例患者达到了CRi（6%；95%CI，1~20%；图3A）。一项RCT报告了接受HMA单独治疗的TP53m AML的CRi率为0（95% CI，0~37%；图3B）。
两项关于VEN+HMA（n=54）的研究报告的CRi率分别为24%（95% CI, n9~49%；n=17）和19%（95% CI，9~35%；n=37）（图3C）。汇总的CRi率为20%（95% CI，12~33%）。
图3.CRi
CR/CRi
四项关于IC的研究报告了CR/CRi率：两项RCT（n=133）报告的CR/CRi率分别为40%（95% CI，25~57%；n=35）和48%（95% CI，38~58%；n=98），汇总的CR/CRi率为46%（95% CI，38~54%；图4A）。两项回顾性研究得出相似的CR/CRi率：分别为41%（95% CI，23~62%；n=22)和49%（95% CI，35~63%；n=45）；汇总的CR/CRi率为46%（95% CI，35~58%）。所有四项研究的汇总CR/CRi率为46%（95% CI,39~53%）。
在研究HMA治疗TP53m AML的两项RCT（n=28）中，CR/CRi率较低。其中一项研究中，报告的CR/CRi率为0（95% CI，0~37%；n=14），而在另一项研究中，CR/CRi率为21%（95% CI，7~49%；n=14；图4B）。汇总的CR/CRi率为13%（95% CI，2~48%）。
对于VEN+HMA，三项临床试验（n=92）的CR/CRi率从53%（95% CI，30~72%；n=17）到55%（95% CI，39~70%；n=38)不等，汇总的CR/CRi率为54%（95% CI，44~4%；图4C）。在一项回顾性研究中，报告的CR/CRi率为31%（95% CI，17~50%；n=29)。在这四项研究中，汇总的CR/CRi率为49%（95% CI，37~60%）。
图4.CR/CRi
中位OS
在TP53m AML中评估的3种治疗类型的中位OS估计值相当（图5）。两项评估IC的RCT（n=133）的中位OS分别为5.1个月（95% CI未报告；n=35）和6.5个月（5.0~8.2；n=98），总中位OS估计值为5.8个月（95% CI，5.1~6.5）。在一项评估IC的回顾性研究中，中位OS估计值更高：8.5个月（95% CI未报告；n=22）。这三项研究的汇总中位OS估计值为6.5个月（95% CI，5.1~7.5）。
在两项评估HMA的RCT（n=34）中，中位OS估计值分别为4.9个月（IQR，1.9~9.5；n=17）和7.2个月（95%CI，3.9~18.6；n=17）。所有研究的汇总中位OS估计值为6.1个月（95% CI，4.9~7.2）。
同样，VEN+HMA的两项临床试验（n=73）的中位OS估计值分别为5.2个月（95% CI未报告；n=37）和7.2个月（95% CI，3.7~未达到；n=36）。这两项研究的汇总中位OS估计值为6.2个月（95% CI，5.2~7.2）。
图5.中位OS
EFS
EFS估计值来自IC的两项RCT（n=133），分别为1.6个月（95% CI未报告；n=35）和5.7个月（95% CI，4.3~7.4；n=98）。汇总的EFS估计值为3.7个月（95% CI，1.6~5.7）。
在任何探索HMA或VEN+HMA治疗的研究中，均未报告EFS结果。
ORR
IC、HMA和VEN+HMA的单项研究采用不同的定义报告了ORR，并且没有一个ORR值超过65%。在一项评估IC的回顾性研究中（n=22），ORR（定义为CR或CRi）为41%。一项评估HMA的RCT（n=17）报道了47%的ORR（ORR的定义类似）。一项评估VEN+HMA（n=37）的试验报告了65%的ORR，但该研究并未对ORR进行定义。
DoR
在所有纳入的有DoR数据的研究中，任何治疗组的DoR估计值都≤7个月。一项评估IC的RCT（n=35）报告了3.5个月的中位DoR，而没有一项评估HMA的研究报告中位DoR。
中位DoR的最高估计值见于两项VEN+HMA的临床试验（n=54）: 分别为6.5个月（95% CI，1.9~17.3；n=17）和3.5个月（95%CI，2.1~16.6；n=37），汇总的中位DoR为5.0个月（95% CI，3.5~6.5）。达到CR的患者的中位DoR为7.0个月，而达到CRi的患者的中位DoR为2.5个月。DiNardo等人（2020）的研究报告VEN+HMA的DoR为3.5个月，但没有对接受干细胞移植的患者进行评估。其他研究没有这方面的信息。
讨论
这项研究的结果证实，无论接受何种类型的治疗，TP53m AML患者的治疗结局都很差。在汇总数据分析中，各研究治疗的CR率在13%至43%之间，而在报告此结果的研究中，CR/CRi率往往在13%至49%之间。与HMA单独治疗相比，IC和VEN+HMA治疗的患者的CR和CR/CRi率更好，但与之前报道的TP53野生型AML的CR率（85%）相比仍然较低。IC相关研究报告了最高的汇总CR/CRi和汇总CR率（分别为46%和43%）。然而，这可能代表了一种选择偏倚，其中更年轻和更健康的患者通常更有可能进行异基因干细胞移植，并被选择进行IC，即使是对于TP53m患者。值得注意的是，虽然VEN+HMA的汇总CR率仅为33%，但仍高于HMA单独治疗的21%的CR率。
每种治疗类型的中位OS估计值都很低，从HMA队列的6.1个月到VEN+HMA队列的6.2个月再到IC队列的6.5个月不等。尽管接受IC和VEN+HMA治疗患者的CR和CR/CRi率较好，但每个患者的总中位OS与HMA单独治疗相似，均<7.0个月，这表明IC和VEN+HMA治疗反应的改善并不能转化为OS的改善。
p53是细胞毒性化疗导致细胞凋亡的关键，因此，突变的p53可导致对用于治疗AML的DNA破坏性化疗的抗性。此外，临床前研究表明，在同源的人类AML细胞系中，p53功能缺失会导致对HMA治疗的抗性，无论是否使用VEN。这可能是导致在这一极难治疗的人群中观察到的较低CR和CR/CRi比率以及较低OS的原因。此外，TP53m患者往往有更大程度的骨髓抑制和更高的早期死亡率，在MD安德森癌症中心的一项当代研究中，接受VEN+HMA治疗的TP53m患者的早期（60天）死亡率高达26%，而同一机构中接受VEN+HMA治疗的非TP53m患者的早期死亡率仅为4%。
TP53m AML可能的新疗法包括免疫疗法，如双特异性抗体、嵌合受体抗原(CAR) T细胞疗法和单克隆抗体。双特异性抗体和CAR-T细胞疗法的早期研究表明，两种治疗方法都有希望，但这两种方法的缺点是需要靶向特定抗原，这在AML中具有挑战性，因为与其他血液系统恶性肿瘤类型相比，AML细胞上的抗原表达不那么具有特异性或差异性。
Magrolimab是一种靶向CD47的单克隆抗体，在Magrolimab联合AZA的1b期研究中，TP53m AML患者（n=72）的ORR为48.6%（CR为33.3%，CRi为8.3%，PR为5.6%），中位OS为10.8个月。如本文所示，在回顾IC、VEN+HMA或HMA的OS数据时，这些疗法的中位OS为6.1~6.5个月，因此， Magrolimab联合AZA的10.8个月的中位OS是令人鼓舞的。一项比较Magrolimab+AZA与VEN+AZA或IC在新诊断TP53m AML成人患者中的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验（NCT04778397）也正在进行中。
另一个正在开发的可治疗TP53m AML的药物是Eprenetapopt，这是一种诱导TP53m细胞凋亡的新型、first in class的小分子药物。在伴有TP53m的骨髓增生异常综合征和AML患者的1b/2期临床试验中，Eprenetapopt联合AZA显示出了一定的治疗潜力。因此，一项评估Eprenetopot+AZA+VEN的Ⅰ期试验已经启动，目前已报告了令人鼓舞的早期疗效数据。
研究结论
对于新诊断的初治TP53m AML患者，包括IC、HMA和VEN+HMA在内的各种治疗方法的CR率、中位OS和其他疗效指标的估计值均较低。尽管与单独使用HMA相比，VEN+HMA治疗提高了CR和CR/CRi率，但中位OS并未延长。单用HMA组、VEN+HMA组和IC组的中位OS分别为6.1、6.2和6.5个月，凸显出在这一髓系恶性肿瘤患者中未满足的迫切需求。这项研究的结果表明，当前亟需一种能够有效治疗新诊断的初治TP53m AML并改善其预后的新疗法。
Naval G. Daver,Shahed Iqbal, Camille Renard, et al; Treatment outcomes for newly diagnosed, treatment-naïve TP53-mutated acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis; Journal of Hematology & Oncology;2023 Mar 6;16(1):19. doi: 10.1186/s13045-023-01417-5.
排版编辑：Luna
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