近日，一项题为“Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma：A Meta-analysis Including Low PD-L1 Subgroups”的荟萃分析表明在PD-L1低表达晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中使用接受免疫检查点抑制剂期间仍需谨慎评估[1]。
图.来自JAMA Oncology[IF: 33.006(2022)]
背景
据2020年数据统计，食管癌在全球癌症发病率排名第七，是癌症相关死亡的第六大主要原因。我国是食管癌的高发国家，每年的发病和死亡负担占全球近1/2[2]。
食管鳞状细胞癌（ESCC，以下简称食管鳞癌）是我国食管癌主要组织病理类型（约占90%），而欧美国家则以腺癌为主。因此，探索食管鳞癌有效的治疗策略对于改善我国食管癌患者的生存具有重大意义。
免疫检查点抑制剂（ICIs）目前在实体肿瘤中应用广泛，PD-L1表达水平是临床医生预测ICIs疗效的重要指标之一。ICIs的应用显著改善了晚期ESCC的临床治疗现状，国内外均确立了PD-1抗体联合化疗作为晚期ESCC患者治疗的新标准。但对于PD-L1低表达的晚期ESCC患者，ICIs的应用价值和临床获益仍存疑。
基于KEYNOTE-590研究，帕博利珠单抗联合化疗已被批准用于晚期ESCC的一线治疗。其中，欧洲药品管理局(EMA)授权帕博利珠单抗用于PD-L1表达、联合阳性评分(combined positive score, CPS)≥10的ESCC患者，而美国食品和药物管理局(FDA)批准帕博利珠单抗用于晚期ESCC的一线治疗，无论PD-L1表达水平如何。
最近，根据CheckMate-648试验的结果，对于肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥1%的晚期ESCC患者，纳武利尤单抗联合化疗已获EMA批准，用于一线治疗；而FDA则批准了伊匹木单抗+纳武利尤单抗双免疫疗法和纳武利尤单抗联合化疗，且不受PD-L1表达状态的影响。
此外，二线治疗中的单药帕博利珠单抗被FDA批准仅用于CPS≥ 10的晚期食管鳞状细胞癌患者，而纳武利尤单抗则同获FDA和EMA批准使用，且不考虑PD-L1表达状态。然而，免疫检查点抑制剂在PD-L1低表达的晚期食管鳞状细胞癌中的疗效仍不明确。
适应症
全球各国对于PD-L1表达水平各异的食管癌患者获批的适应症各不相同。
在晚期食管癌一线治疗领域，首先，基于KEYNOTE-590研究，欧洲药品管理局(EMA)批准帕博利珠单抗用于PD-L1表达、联合阳性评分(CPS)≥10 ESCC的一线治疗；美国食品药品管理局(FDA) 批准帕博利珠单抗用于ESCC的一线治疗，不论PD-L1表达水平如何；而中国国家药品监督管理局（NMPA）则批准帕博利珠单抗用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗，未提及PD-L1表达水平。
其次，基于的近期CheckMate-648研究，EMA批准纳武利尤单抗联合化疗用于肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥1%的晚期ESCC的一线治疗；而FDA则批准了纳武利尤单抗联合化疗，且不受PD-L1表达状态的影响；NMPA同样获批了该疗法，但2022中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将PD-L1 CPS≥5的患者列为该方案的I类推荐人群，在所有人群中该方案为Ⅱ类推荐。
在晚期食管癌二线治疗领域，帕博利珠单抗获分别获FDA、NMPA批准用于PD-L1 CPS≥10的晚期ESCC患者；纳武利尤单抗则同获FDA、EMA、NMPA批准用于晚期ESCC二线治疗，且不考虑PD-L1表达状态[3]。
尽管如此，ICIs在PD-L1低表达的晚期ESCC中的治疗疗效尚不明确。
本研究整理了比较ICIs vs.化疗的食管鳞癌临床试验,获得PD-L1低表达亚组人群的生存数据，并进行汇总分析。
方法
研究者在Scopus、Embase、PubMed和Web of Science中进行文献检索（2021年10月1日之前的文献），旨在从已发表的文章中提取了所有患者群体、PD-L1高表达亚组和PD-L1低表达亚组（如有）的Kaplan-Meier曲线。采用图形重建算法，从已报告的描述总体或亚组队列的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的Kaplan-Meier (KM) 图中估计事件发生的时间（time-to-event）结果。
对于未报告PD-L1低表达亚组曲线的研究，则通过KM-Subtraction进行生存分析：根据重建的time-to-event结果，KM-Subtraction对报告的整个队列中的亚组患者进行匹配推导，通过排除匹配的患者，进而得出未报告亚组的Kaplan-Meier图和生存结果。
首先，研究者在Scopus、Embase、PubMed和Web of Science中进行文献检索，纳入了探究PD-1单抗治疗晚期ESCC疗效并报告总生存期(OS)、无进展生存期或缓解持续时间（DoR）的随机临床试验。
其次，对纳入研究中总人群/PD-L1高表达人群/PD-L1高表达人群的数据和Kaplan-Meier曲线图进行提取和整理；对于包含按PD-L1表达水平分层的亚组的研究，使用图形重建算法，根据Kaplan-Meier曲线计算至事件发生时的临床结局；对于未报告PD-L1低表达亚组曲线的研究，“KMSubtraction流程”插补生存数据。数据分析时间为2022年01月01日至2022年06月30日。
结果
共9项随机临床试验CheckMate-648、ESCORT-1st、KEYNOTE-590、ORIENT-15、KEYNOTE-181、ESCORT、RATIONALE-302、ATTRACTION-3和ORIENT-2被纳入，总计4752名患者。
基于OS、PFS、DoR的分析
在使用TPS确定PD-L1低表达（TPS < 1%）的亚组人群中，无论是一线（CheckMate-648研究）还是二线（ESCORT研究），接受免疫治疗（或免疫联合化疗）的患者与接受化疗的患者相比，OS均无差异（图1）。
在使用CPS确定的PD-L1低表达（CPS＜10）亚组人群中，接受帕博利珠单抗治疗的患者OS与接受化疗的患者OS并无差异（一线：KEYNOTE-590；二线 ：KEYNOTE-181）；然而，值得一提的是，接受信迪利单抗的患者OS较接受化疗的患者OS更长（ORIENT-15）。
图1: 基于KM-Subtraction重建的PD-L1低表达亚组的总生存期的Kaplan-Meier图
PD-L1 TPS＜1%的亚组人群中，接受免疫联合化疗的患者PFS与接受单纯化疗的患者PFS无显著差异，但纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的PFS疗效甚至不如单纯化疗（CheckMate-648）。PD-L1 CPS＜10的亚组人群中，接受信迪利单抗联合化疗的患者PFS显著优于单纯化疗的患者（ORIENT-15）。
在疾病持续缓解时间（DoR）方面，PD-L1 TPS＜1%的亚组人群接受单免联合化疗、双免的疗效均与单纯化疗无差异（CheckMate-648）；PD-L1 CPS＜10的亚组人群接受信迪利单抗联合化疗的DoR则显著长于单纯化疗（ORIENT-15）。
基于治疗线数的分析
一线治疗背景下的试验包括CheckMate-648、ESCORT-1st、KEYNOTE -590和ORIENT-15；二线治疗背景下的试验包括KEYNOTE-181、ESCORT、RATIONALE-302、ATTRACTION-3、和ORIENT-2。
无论是一线还是二线，无论是OS还是PFS，基于治疗线数的分析结果均支持免疫联合化疗优于单纯免疫治疗。
图2: 一线研究的TPS一步法汇总分析（CheckMate-648和ESCORT-1st）
图3: 一线研究的CPS一步法汇总分析（ORIENT-15和KEYNOTE-590）
结论和相关性
这项荟萃分析研究结果显示，与单纯化疗相比，PD-L1低表达（TPS<1%）的晚期食管鳞状细胞癌患者接受基于抗PD-1的治疗方案可能无法取得临床获益，这与EMA批准纳武利尤单抗联合化疗治疗TPS≥1%的晚期食管鳞状细胞癌患者应用标准是一致的。
临床医生应当明确对于PD-L1低表达的ESCC肿瘤患者，在常规化疗的基础上加用ICIs需谨慎评估，可或通过完全免除ICIs联合从而尽量减少患者额外的毒性反应和经济负担。
1.Yap, D.W.T., et al., Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis Including Low PD-L1 Subgroups. JAMA Oncol, 2023. 9(2): p. 215-224.
2.Morgan, E., et al., The Global Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Esophageal Adenocarcinoma Incidence and Mortality in 2020 and Projections to 2040: New Estimates From GLOBOCAN 2020. Gastroenterology, 2022. 163(3): p. 649-658.e2.
3.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南 2022. Available from: http://www.csco.org.cn/cn/index.aspx.
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