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BRAF 大咖谈： D+T肺癌适应症进入医保，为更多中国患者带来生存获益

2023年03月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年3月1日起，新版医保目录正式落地执行。其中，非小细胞肺癌靶向治疗药物迎来大爆发，多款于2022年新获批的EGFR-TKI、ALK-TKI进入医保，为患者带来更多选择。同时，作为目前唯一获批针对BRAF V600靶点的靶向治疗方案，达拉非尼联合曲美替尼于2022年获批的肺癌适应症本次也同样进入医保目录，填补了相关领域的空白。【肿瘤资讯】特别采访了四川大学华西医院周清华教授、中山大学肿瘤防治中心黄岩教授及复旦大学附属中山医院胡洁教授，并邀请专家分享BRAF突变患者的临床特征、达拉非尼联合曲美替尼的疗效及安全性管理。

BRAF突变提示患者不良预后，D+T双靶方案“双管齐下”为患者带来获益

黄岩教授：BRAF突变首次发现于2000年左右，作为丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF，BRAF，CRAF）RAF家族成员之一，目前BRAF基因突变已经在多种恶性肿瘤中被发现。正常情况下，生长因子与表面受体酪氨酸激酶结合，活化膜结合蛋白RAS，RAS活化蛋白激酶BRAF，BRAF二聚化，随后通过磷酸化激活MEK，而MEK又能通过磷酸化激活另一种蛋白激酶ERK，被活化的ERK进入细胞核内，将ETS等转录因子磷酸化，介导基因转录，最终刺激细胞生存和增殖。

而BRAF基因突变通常分为三类，第一类导致强烈激活BRAF激酶活性，作为单体发出信号，ERK持续活化反馈抑制RAS，阻止BRAF二聚化，保持单体构象；第二类则是保持中强度的活化，依赖BRAF二聚化，持续二聚体构象；第三类则是低强度活化或无激酶活性，这种情况下CRAF及野生型BRAF形成异源二聚体，与RAS-GTP高亲和力，活化ERK通路，这种突变下常伴有上游原癌基因的突变，如RAS、NF1及EGFR等。BRAF突变以点突变为主，基因融合或扩增相对较少，在不同的肿瘤中，突变形式也存在差别，不同的突变形式对于靶向治疗的敏感性也会存在差异。肺癌领域中以BRAF V600最为常见，这类突变属于一类突变，使用单药BRAF抑制剂治疗可能会由于MEK通路的再激活而产生耐药，而达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案以BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的思路就很好地针对了这一问题。

周清华教授：在中国非小细胞肺癌患者中，EGFR突变是最常见的一类驱动基因， BRAF突变的发生率则较低，为2%~4%，最常见的突变亚型为BRAF V600，BRAF突变多发于腺癌、老年患者。BRAF突变患者发生骨转移、脑转移、胸膜转移等远处转移的风险都不低，其中脑转移的发生尤需特别注意，一旦发生脑转移，不进行干预的前提下患者的自然生存极短。传统治疗手段对BRAF突变的非小细胞肺癌患者疗效较差，化疗或免疫治疗的客观缓解率（ORR）仅约为25%，中位生存期较短，提示BRAF患者较差的预后。

胡洁教授：作为非小细胞肺癌的一种驱动基因，BRAF突变的发生率并不高，仅为2%~4%，目前我们一般认为发生率＜5%的驱动基因是少见突变，因此BRAF突变属于少见突变中发生率较高的一类驱动基因，不过考虑到我过肺癌患者较大的总体人群，BRAF突变的肺癌患者绝对数值还是较为巨大。

作为晚期肺癌经典治疗手段之一的化疗、以及近些年来取得较大发展的免疫治疗，对于BRAF突变患者的疗效都难以令人满意，ORR还不及25%，中位无进展生存期（PFS）约7个月，因此我们都在期待更有效的治疗方案。BRAF突变中最常见的突变亚型是BRAF V600，而目前针对BRAF V600突变，我们已经拥有了达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案，该方案在临床研究中可确切为患者带来生存获益，因此推荐对于晚期非小细胞肺癌患者进行包括BRAF基因在内的基因检测，以筛选出适合接受靶向治疗的患者，优先选择靶向治疗，为他们提供更好的生存获益。

D+T临床研究及真实世界表现出色，对中国人群或可带来更优疗效

周清华教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗方案已经在多项临床研究及真实世界研究中证实其疗效。在多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期试验BRF113928研究中，D+T一线治疗晚期BRAF V600突变型非小细胞肺癌患者，达到64%的ORR，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，PFS达到了14.6个月，OS长达24.6个月，已经几乎与其他肺癌治疗靶点的靶向治疗相当。目前，该研究经过5年的随访，5年OS率达到22%，取得了非常了不起的进步。

另一项由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头进行的全国多中心临床研究中，前瞻性探索了D+T治疗中国BRAF V600E 非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。该研究于2022年世界肺癌大会上发表的相关数据显示，截至2021年3月11日中位随访时间为5个月时，入组的20例中国患者经独立中心评估和研究者评估的ORR均高达75%，这一结果高于前述全球临床研究BRF113928中一线治疗的ORR（64%），说明D+T或对中国患者具有更好的疗效与获益趋势，当然该结论未来还需要更大样本量的临床研究进一步验证，相信未来的研究也将进一步验证该单中心研究结果。另外，独立中心评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别高达95%和100%，由于随访时间较短，中位DoR、PFS、OS尚未达到，相信在长时间随访后，会得到很好的数据。

在真实世界研究中，D+T的疗效也令人惊艳。在一项针对22个中心66例中国患者的真实世界研究中，54例BRAF V600患者接受一线D+T的双靶治疗的DCR、PFS均显著高于化疗。而另一项来自法国的真实世界研究纳入了来自法国14家中心的40名BRAF V600突变非小细胞肺癌患者，一线接受D+T双靶治疗的mPFS达到了16.8个月，mOS达到了21.8个月。一项在2021 ESMO大会上报道的真实世界研究回顾了从2011年1月至2020年6月期间的患者，筛选出一线接受D+T、化疗、免疫单药及免疫联合化疗的BRAF V600突变非小细胞肺癌患者，结果显示一线使用D+T对于BRAF V600突变非小细胞肺癌患者达到了更好的疗效，为这部分患者带来更长OS获益。

D+T安全性相对可控，98%发热患者皆可完全恢复

胡洁教授：达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案治疗BRAF V600突变的晚期肺癌患者，大部分患者都可耐受，常见的不良反应为发热，发生在大约半数的患者中。患者发热程度通常较轻，仅持续较短时间，98%的发热患者在经过治疗后可以完全恢复。在既往研究中，99%的发热患者经过短暂的临时中断给药后也可以得到恢复，可以说大多数患者都可以很好地耐受双靶方案。

如果患者出现了发热之外的不良反应，我们通常需要进行充分的鉴别诊断，判断不良反应是与双靶方案的使用相关，还是由于其他治疗手段或病情变化所致。其次，则要判断患者的不良反应是否可能与同时使用的其他药物相关，是否双靶方案与同时使用的其他药物产生了共同作用，有时多种药物的共同使用可能会影响药物的代谢。如果确认是双靶方案导致了患者的不良反应，则可以考虑通过减量进行缓解，并根据不良反应的类型与不同科室进行多学科会诊，对患者进行恰当的对症支持。当患者的不良反应逐渐恢复，可考虑逐步增加剂量至标准剂量，并同时持续密切监测不良反应的再次发生。我们当然不会为了追求疗效而忽视患者的不良反应，但也不希望看到患者因为不良反应而影响了治疗的正常开展，我们希望在疗效与安全性间追求更好的平衡。

国家医保谈判获得广泛关注，D+T进入医保填补领域空白

黄岩教授：眼下，无论是医务工作者还是老百姓，都越来越关注国家医保谈判的消息。目前，医保谈判制度也是医保目录更新的主要方式，每年进行的医保谈判中，都会有多款药物进入医保目录，但医保基金的数字是有限额的，因此哪些药物可以进入医保，需要有关部门工作人员基于多个不同角度进行判断。

首先，可以进入医保目录的抗肿瘤药物，必须要具有优效性，这也是首先需考量的因素。这一点不仅体现在为患者带来更长的生存期，更需要为患者带来更好的生活质量，即“不仅活得久，更要活得好”。通常，可以进入医保的药物，需要在临床研究或真实世界中取得令临床医生及国内外权威指南认可的疗效。

第二点是安全性，即药物的不良反应、毒副作用。靶向治疗的发展之所以受到如此大的关注，一个关键原因就是由于作用靶点精准，通常安全性会更好，不良反应发生风险更低。我们希望患者在获得疗效的同时付出尽可能低的安全性代价，获得长期获益，使患者感觉药物的使用并未对自身产生负面影响，这其实也是使患者“活得好”的体现。

第三点是经济性，这是国家医保局及有关机构非常关注的点，即药物进入医保目录后，是否会产生降价？降价多少？药物的价格是否合理？我国是一个老龄化进程中的人口大国，具有巨大数量的肿瘤患者，如此庞大的市场为谈判专家带来了非常巨大的议价空间。临床实践中，临床医生会倾向于选择进入医保目录的药物，因此药企也应该在价格方面给出让步，使得老百姓用药的经济负担降低，使得医保基金承受得起，当然，有关部门也需要考虑药企在药物研发上面的投入，提出合理的价格。

第四点则是创新性和公平性。目前，在肺癌领域，针对EGFR、ALK等经典靶点的多款靶向治疗药物已经进入了医保，这些驱动基因对应的患者将可以拥有较多的靶向药物选择，但是其他驱动基因的患者也同样对医保有所需求，例如BRAF V600突变的患者。2023年3月1日起落地实行的新版医保目录中，国内首个获批针对BRAF V600突变肺癌患者的靶向治疗方案达拉非尼联合曲美替尼进入医保，就充分体现了医保目录对创新性和公平性的关注，因为目前看来，该方案是唯一的针对这部分患者的靶向治疗方案，该方案进入医保目录，成功填补了该领域的空白。

专家简介

周清华教授

外科学、肿瘤学教授、博士生导师

四川大学华西医院肺癌中心学术主任、肺癌研究所所长
天津医科大学原副校长、天津医科大学总医院原院长
天津市肺癌研究所原所长、天津市肺癌转移重点实验室主任
中国抗癌协会肿瘤转移专委会名誉主任委员
中国抗癌协会肺癌专委会名誉主任委员
中国卫生部肺癌早诊早治专家组组长
国际肺癌学会肺癌筛查和早诊专家组专家
美国NIH- EDRN 肺癌筛查早诊专家组专家
国际肿瘤转移学会学术委员会委员
美国NIH肺癌早诊标志物专家组专家
《Thoracic Cancer》主编
《中国肺癌杂志》主编

黄岩教授

主任医师、博士，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员

CSCO老年肿瘤防治专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

胡洁教授

主任医师，教授

复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深委员（FCCP）

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书

中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

上海市女医师协会肺癌专委会副主委

上海市医学会呼吸病学专科分会肺癌学组委员

MCC号TML2303289有效期2024-03-06，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Raffle