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【医诺学院】张力教授&程颖教授权威解读：首个中国BRAF突变肺癌诊疗共识

2023年03月23日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

少见突变虽然发生率较低，但我国肺癌患者人群基数大，“少见突变”不少见其临床需求不容忽视。BRAF突变作为肺癌明确驱动基因之一，其在NSCLC中的发生率约1-5%。为了更进一步规范BRAF突变非小细胞肺癌诊疗，由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起的首个BRAF突变诊疗共识《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》已发布。【肿瘤资讯】有幸邀请到该共识的领导者中山大学肿瘤防治中心张力教授和吉林省肿瘤医院程颖教授，为我们权威讲解该共识的临床意义及BRAF突变NSCLC治疗的进展和未来。

张力教授

教授、博导、肺癌首席专家

中山大学肿瘤防治中心，内科主任
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员
广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

程颖教授

一级教授、国家临床重点专科学科带头人、博士研究生导师、博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

中国首部BRAF突变NSCLC专家诊疗共识，助力肺癌诊疗规范化

程颖教授：目前，关于BRAF突变NSCLC的临床研究的探索越来越多，新药研发层出不穷，药物可及性在不断提高。为了进一步规范BRAF突变NSCLC患者的诊疗，中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究，结合我国的诊疗经验，制定了中国首个肺癌BRAF突变诊疗共识《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》以下简称《共识》。该《共识》针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管理等给出了详细建议，目的在于为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。

张力教授：靶向治疗的疗效需要前瞻性临床试验来证实，《共识》的制定也是以循证医学证据为主导。在编写《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》时，共识专家组首先提出了BRAF突变NSCLC诊断、治疗过程中常见的一些问题，根据这些问题去寻找现有的循证医学证据，最后对证据进行推荐等级评分。推荐等级是由专家组投票产生，做到了既尊重科学证据，又注重临床实践，可以说是既民主又集中的方式，这也符合国际上常见的专家共识制定的流程。

BRAF突变NSCLC双靶治疗获益明确且安全可控

张力教授：BRAF突变NSCLC患者从常规的化疗或者免疫治疗获益比较有限，预后较差。《共识》中推荐了针对BRAF突变NSCLC的靶向治疗方案，主要以BRAF抑制剂联合MEK抑制剂如达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）的双靶方案。BRF113928研究结果显示，对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗ORR为63.9%，中位PFS达14.6个月，中位OS 24.6个月，20%以上的患者能够实现5年长生存。2022世界肺癌大会上公布了中国人群BRAF V600E NSCLC患者的临床研究结果，独立评审委员会评估的ORR高达75%，疾病控制率达到95%。基于以上研究结果，D+T被国内外各大指南优先推荐用于晚期BRAF突变NSCLC的治疗。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗也在中国获批上市，并在2023年初被纳入了国家医保目录，进一步增加了药物在中国的可及性。

程颖教授：药物的安全性是临床医生、患者以及家属都非常关注的问题。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的不良事件主要为发热、疲乏、消化道不良反应和皮肤相关不良反应，整体安全可控，建议临床医生与患者建立有效沟通，并告知相应干预措施，以确保不良事件的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理。总体来说，达拉非尼联合曲美替尼双靶方案安全性良好，出现不良反应可通过剂量调整及对症治疗恢复。

探索脚步继续前行，BRAF突变肺癌探索仍在路上

程颖教授：目前EGFR TKI治疗后，18个月左右大多数患者会出现耐药。相关研究发现，BRAF突变是EGFR-TKI继发耐药的机制之一。有效、准确的检测是耐药后治疗的前提。临床决策过程中，首先要进行检测相应基因，科学合理地选择RT-PCR、二代测序NGS等检测方法。如果发现了BRAF突变导致的耐药，则可以选择相应的靶向用药物进行治疗。根据相关的病例报道，EGFR TKI耐药患者有概率能够从达拉非尼联合曲美替尼为基础的治疗中获益。另外有体外药敏实验发现EGFR T790M突变NSCLC患者的胸腔积液来源的细胞对BRAF V600E抑制剂敏感，BRAF抑制剂与奥希替尼的联合用药相比奥希替尼单药更为有效，基于上述证据，共识中建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI）。相信未来随着精准诊断的进一步普及，双靶方案会在更多样的BRAF突变患者中得到应用。

张力教授：D+T双靶方案作为BRAF V600突变NSCLC目前的标准治疗方案，填补了部分数据空白。但未来仍有很多可探索的方向，例如BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗；靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物；双靶耐药后的探索以及开发新靶向药物或新联合治疗模式（如联合ERK或mTOR抑制剂等）等。

附：《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》推荐意见：

01检测时机

共识1：

推荐内容：所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群。

推荐分级：一致推荐。

02检测方法

共识2：

推荐内容：建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测。

推荐分级：一致推荐

共识3：

推荐内容：建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查。

推荐分级：一致推荐。

03治疗建议

共识4：

推荐内容：建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）。

推荐分级：一致推荐

共识5：

推荐内容：对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗。

推荐分级：一致推荐

共识6：

推荐内容：建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择。

推荐分级：一致推荐

共识7：

推荐内容：建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI）。

推荐分级：一致推荐

04特殊人群

共识8：

推荐内容：对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药。
推荐分级：强烈推荐

共识9：

推荐内容：对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼。
推荐分级：一致推荐

05安全性管理

共识10：

推荐内容：整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理。
推荐分级：一致推荐

共识11：

推荐内容：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理。
推荐分级：一致推荐

MCC号TML23031402有效期2024-03-17，资料过期，视同作废。

责任编辑：Cheron
排版编辑：Lillian

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