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史美祺教授：好药进医保，洛拉替尼开启“3+X”新时代

2023年03月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，肺癌靶向治疗发展迅速，如间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因自被发现以来，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已更新至第三代。靶向治疗显著改善了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的生存，成为ALK阳性NSCLC患者的治疗首选。目前，第三代ALK-TKI洛拉替尼随访超过3年，中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，且在获批后快速纳入医保，进一步推动ALK阳性NSCLC临床治疗“慢病化”进程。在ALK阳性NSCLC长生存的现状下，临床应该如何“排兵布阵”，实现ALK阳性NSCLC患者获益最大化？在此，【肿瘤资讯】特别邀请江苏省肿瘤医院史美祺教授为大家分享我国ALK阳性NSCLC的治疗现状、前沿进展及未来思考。

史美祺教授

主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员
东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员
国际肺癌协会会员，ASCO会员

专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

ALK-TKIs更新迭代，洛拉替尼显著提高临床获益

史美祺教授：自第一代ALK-TKI克唑替尼上市后，ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期由传统治疗的不足1年延长至3年，并因为后续二和三代靶向药物的进一步接力，甚至延长到7-8年以上。但随着二和三代靶向药的问世，我们也感受到一代药的明显不足，最为常见的是其血脑屏障透过性差。某种程度二代ALK-TKIs克服了一代的缺点，使得疗效进一步改善，明显的延长了患者的中位无疾病进展生存时间（PFS）。但最终二代ALK-TKIs仍然不可避免地会出现耐药，其中以G1202R突变的耐药最为多见，一旦发生耐药，几乎所有一代/二代ALK-TKIs治疗效果不佳。

为了进一步优化疗效，克服以上两大问题，三代ALK-TKI洛拉替尼进行了更加深入的结构优化，具备了更强的抗肿瘤活性、更高的中枢神经系统穿透性、更广的抗ALK突变谱，可以克服几乎所有已知的ALK耐药突变，包括难治的G1202R等^[1-6]。CROWN研究随访3年的数据显示^[7]，经盲态独立中心评估（BICR）的洛拉替尼一线治疗mPFS仍未到达，降低患者疾病进展风险达73%（HR=0.27，95%CI 0.184-0.388），3年PFS率为63.5%（图1），3年无颅内进展率高达92.3%（图2），在基线无脑转移的112例患者中仅1例颅内进展，对于基线脑转移患者，洛拉替尼能够显著延缓颅内进展，3年无颅内进展率高达72.8%（HR=0.10，95%CI 0.037-0.268）。这一结果充分说明，相比一代/二代ALK-TKIs，三代ALK-TKI一线治疗疗效更具优势。目前洛拉替尼一线治疗的mPFS还未达到，通过测算最终PFS可能更长，因此，未来洛拉替尼极有可能成为临床一线首选治疗方案。

图1 CROWN研究：BICR评估的PFS（ITT）

图2 CROWN研究：BICR评估的无颅内进展率 (ITT)

当然临床也会考虑，一线治疗使用洛拉替尼，后线治疗应该如何选择？从CROWN研究的后续随访数据中可以看到，一线洛拉替尼治疗进展后序贯治疗仍然可以为患者带来长期获益，其中序贯ALK-TKIs进行治疗的患者缓解率更高。首次序贯抗肿瘤治疗方案中，63.6%为ALK-TKIs，其中一二代ALK-TKIs占比高达95.2%（图3）。截止2021年9月20日，mPFS2未达到，3年PFS2率更是高达74%^[8]，长期无进展生存未来可期。

图3洛拉替尼治疗进展后高比例序贯前代ALK-TKIs, 且mPFS2未达到

亚裔人群获益显著，中国患者用药无忧

史美祺教授：2022年ESMO大会中更新了随访36个月后的亚裔人群数据。洛拉替尼组和克唑替尼组经研究者评估的mPFS分别为未达到和9.2个月（95%CI 7.2-12.7），HR更低至0.24（95%CI，0.139-0.406），3年PFS率分别为63%和12%^[9]（图4）。洛拉替尼一线治疗PFS获益趋势与整体ITT人群高度一致；总体客观缓解率（ORR）高达78%，基线脑转移患者中颅内ORR高达73%，且颅内达到ORR的患者全部实现完全缓解（CR）；随访36个月后，仅1例患者出现颅内进展（59例亚裔人群），且3年的颅内无进展率高达98%，颅内进展风险降低97%；颅内获益趋势与整体人群一致，且数值上明显优于整体人群。洛拉替尼治疗亚裔人群与整体人群的总体耐受性一致，中国人群剂量减少与永久停药比例较低。可见，洛拉替尼一线治疗疗效优异，安全可控，这极大地增强了我国临床医生的用药信心。

图4 洛拉替尼一线治疗亚裔人群PFS

贯彻“好药先用”理念，“3+X”将成临床首选

史美祺教授：目前ALK-TKIs呈现出“三代同堂”的繁荣局面，也为临床医生带来了“幸福的烦恼”。临床应该如何排兵布阵成为近两年来的探讨热点。EGFR-TKIs也曾面临该问题，随着临床对一代/二代/三代EGFR-TKIs耐药机制的明晰，一线首选三代EGFR-TKI治疗已经成为临床专家共识。同样，在ALK阳性NSCLC治疗领域，患者更加需要全程管理，需要更好的排兵布阵。

随着洛拉替尼在国内上市并快速纳入医保，其临床可及性、经济性得到了极大的提高。CROWN研究结果提示，洛拉替尼的临床疗效较二代ALK-TKI有所突破，从该研究的初步数据预测其PFS很可能会超过60个月，这对于临床医生和患者都极具吸引力。按照好药先用的理念，洛拉替尼很可能可以成为一线治疗首选。当然，目前mPFS数据还未成熟，期待最终结果的揭晓。

此外，临床对于“3+X”的“X”到底是什么？CROWN研究中，洛拉替尼一线治疗进展后，患者使用一代/二代ALK-TKI序贯治疗，仍然可以取得较好的疗效，且目前mPFS2尚未达到，也意味着“3+2”“3+1”甚至“3+1+2”都具有可能性。此外，随着四代ALK-TKI逐渐进入临床视野，“X”也将变得更加丰富。相信在不久的将来，洛拉替尼会成为一线首选治疗，“好药先用”理念也会在ALK通路治疗中得到实现。希望未来能够有更多、更成熟的数据来进一步支持三代靶向一线首选的临床决策。

声明：文章中专家观点仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。

参考文献

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[5].Chen J, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Oct;60(10):1313-1324.
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[7].Solomon BJ, et al. AACR 2022, Abstract #CT223.
[8].Solomon BJ, et al. Presented at 2022 ASCO, abstract 9069.
[9]. Qing Zhou,et al. ESMO 2022, poster 992P.

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2025-3-16

责任编辑：Echo
排版编辑：YJK