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化疗需求“即将”翻倍！面对化疗相关中性粒细胞减少症，如何优化“升白”格局？

2023年03月08日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

据国家癌症中心最新一期的全国癌症统计数据，我国癌症整体发病率仍持续上升，2020年中国癌症新发病例457万人，新发病例数全球第一¹。化疗是肿瘤治疗三大手段之一，在当前肿瘤综合治疗中具有重要地位。有研究显示，直至2040年，全球癌症新病例预计将增至2600万例²，其中预计将有1500万人需要化疗——与2018年相比，需要化疗的人数增加了53%（520万）²。更引人注意的是，直至2040年，我国每年首疗程化疗患者将增加至420万，相当于全球化疗需求的27.8%²，是全球化疗需求最高的国家²。

图1 左：2020年中国癌症新发病例457万人
右：2040年对化疗的最高需求将来自中国，将占寰球化疗需求的25%以上
（参考文献1-2）

诚然，在历史的长河里，从人类开始加入与肿瘤“无硝烟的战争”之初至今，化疗在其中扮演的角色可谓厥功至伟。然而，化疗相关毒副反应始终是足剂量、足疗程化学治疗中无法忽视的“绊脚石”，影响着肿瘤患者的疗效与预后。据悉，中性粒细胞减少症为大多数化疗中最常见且较为严重的并发症之一³。中性粒细胞减少不仅影响了化疗药物相对剂量强度与既定周期⁴，中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关⁴。除此之外，25%～40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热（FN）³，FN会造成一系列临床风险（见图2）。

图2 FN的危害
（参考文献4-6）

基于化疗相关中性粒细胞减少带来的严重治疗负担亟待规范化解决的现实，中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编撰了《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》，并在其最新版本中明确指出，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本。重视中性粒细胞减少症的危害，对其进行风险评估和规范性防治具有重要意义⁴。

rhG-CSF，开启“升白”纪元，引领化疗患者进入全新治疗格局

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）可通过与造血细胞的表面受体结合后作用于造血细胞，从而刺激增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化，增强成熟中性粒细胞的功能，是治疗化疗所致中性粒细胞减少相关并发症的常用药物⁸，其可显著缩短病程及抗生素使用时间、患者住院时间，还可降低中性粒细胞减少相关并发症发生率和病死率⁸。在肿瘤化疗周期预防性使用 rhG-CSF 还可降低发热性中性粒细胞减少症的发生风险⁸。其用于中性粒细胞减少或FN的防治也受到国内外指南一致推荐^4,9-11。

然而，尽管包括非格司亭在内的第一代rhG-CSF可以降低发热性中性粒细胞减少症的发生率，并保证肿瘤化疗的疗效，但在临床实践中 rhG-CSF 仍未得到充分的利用，患者往往并未接受最佳的 rhG-CSF 治疗⁸。据悉，第一代rhG-CSF（短效rhG-CSF）主要通过肾脏清除，且半衰期较短，需要每日静脉注射或皮下注射，导致患者注射部位感染率增加，耐受性降低⁸。基于对半衰期更长、使用更便捷的rhG-CSF的追求，第二代rhG-CSF——聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-rhG-CSF）问世。

PEG-rhG-CS是由 1 个 20 kDa 的聚乙二醇 PEG 分子选择性地与 rhG-CSF 蛋白质 N 末端定点交联而成。经过 PEG 化修饰的 rhG-CSF，由于分子量增加较难通过肾脏清除，中性粒细胞介导清除为主要的清除机制，其血浆半衰期延长至 47 h，每个化疗周期仅需用药 1 次即可有效预防中性粒细胞减少³ ，更低的治疗频率极大程度提高了患者依从性。然而，“聚乙二醇化”犹如一把双刃剑，在带来更长半衰期的同时可能影响G-CSF与受体的结合。此外，基于聚乙二醇化药物的特性，重复注射后，体内可能会产生抗PEG抗体、超敏反应和加速血液清除（ABC）现象，这些可能会产生有毒物质并损害其治疗效果¹²。因此，如何在兼顾疗效的同时进一步提高患者的“升白”体验、生活质量依旧为当时学术界的关注重点。

漫长道路上的求索：第三代长效rhG-CSF“后浪推前浪”

在研究人员的潜心钻研、不断求索之下，由我国自主研发的第三代长效rhG-CSF艾贝格司亭α问世，并有望于今年上半年获批上市。基于Fc融合蛋白技术（而非“聚乙二醇化”）的第三代长效rhG-CSF艾贝格司亭α在达到较大分子量、延长疗效的同时也很好的避免了由聚乙二醇引发的过敏反应和疗效欠佳问题。

据悉，全球III期头对头研究证实，艾贝格司亭α在减少化疗后严重中性粒细胞减少的持续时间上不劣于培非格司亭，且耐受性良好，总体安全性与培非格司亭相当¹³。而国内艾贝格司亭α与非格司亭对比的多中心、随机、开放标签的非劣效性III期临床研究数据更是为艾贝格司亭α在我国患者中良好的疗效与安全性提供了有力支撑¹⁴——该研究共从13个研究中心招募了239例患者，入组患者在每个周期的第一天接受表柔比星(100mg/m²)和环磷酰胺(600mg/m²) 治疗，最多4个周期。在第3天随机给予艾贝格司亭α或非格司亭。主要终点为第1周期3级(ANC< 1× 10⁹/L)/4级(ANC<0.5× 10⁹/L)中性粒细胞减少的持续时间。结果发现，艾贝格司亭α与非格司亭组第1周期3级/4级中性粒细胞减少的平均持续时间相当，分别为0.67(SD 1.10)和0.71(SD 0.95)天；霍奇斯罗莱曼法（Hodges-Lehmann estimator）估计3级/4级中性粒细胞减少持续时间组间差异中位数为0天，单侧97.5% CI的上限为0天，在设定的非劣效范围内（1天）。后续2-4周期的疗效终点与第1周期结果一致，但与非格司亭相比，艾贝格司亭α 组3级/4级中性粒细胞减少、4级中性粒细胞减少的发生率较低，持续时间较短。

总体而言，艾贝格司亭α的疗效、安全性与第一代经典rhG-CSF非格司亭相当，与此同时，相比需每日注射的第一代rhG-CSF，艾贝格司亭α只需在每个化疗周期注射一次，极大程度提高了使用便捷性与患者依从性，丰富了临床“升白”的治疗选择。

小结

首个rhG-CSF的获批大大提高了肿瘤患者对化疗的耐药性，揭开了“升白”治疗的序幕。然而，探索从未停步，超越永无止境。第二代PEG-rhG-CSF的问世克服了 rhG-CSF 药物半衰期短、需每日注射的缺点，此后，第三代长效rhG-CSF艾贝格司亭α更是“后浪推前浪”，其与第一代、第二代“升白”药物头对头研究的安全性和有效性循证学数据为临床使用提供了坚实力证。在可预见的我国化疗需求急剧上升的未来，期待第三代结构创新、长效安全、稳定优质的长效rhG-CSF艾贝格司亭尽快获批上市，基于其兼顾卓越疗效、良好耐受性，且使用便捷，全面更贴合临床需求的优势将肿瘤患者的“升白”治疗推向一个前所未有的新阶段。新

参考文献

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4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中华肿瘤杂志. 2021;26(7):638-648.
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责任编辑：Annie
排版编辑：Mikasa