整理：肿瘤资讯
近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）杨志敏副主任等人联合哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授在Cancer Communications发表重要文章，以抗肿瘤创新药为切入点，从CDE临床审评人员角度对中国附条件批准程序的标准进行了梳理。此外，本文还总结了执行附条件批准程序可能面临的关键问题，并给出了优化方向建议。该研究通讯作者为CDE的杨志敏副主任，第一作者为CDE的邹丽敏、齐玥丽。
截图来源：Cancer Communications
在国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之前，中国药品审评审批制度中存在着一些问题。新药上市审批时间长、效率低，严重影响了药物创新的积极性。为此，国家药品监督管理局发布了新版《药品注册管理办法》（DRR），并于2020年7月1日起正式施行。
为鼓励以临床价值为导向的药物创新，我国2020年版《药品注册管理办法》中提出了“突破性治疗药物程序”、“附条件批准程序”、“优先审评审批程序”、“特别审批程序”这4种药品加快上市注册程序。对于列入加快上市注册程序的药品，药监部门和专业技术机构应提供政策和技术支持，优先配置沟通交流和审评资源，并尽可能缩短审评时间。
突破性治疗药物程序主要用于预防和治疗威胁生命或严重影响生活质量的疾病的药物。对于在早期临床试验中显示出明显临床优势的突破性治疗药物，应配置更多的审评资源，如优先沟通交流和更灵活的关键注册试验设计讨论会。
附条件批准程序的目的是缩短临床药物试验的研发时间，使患有重大疾病的患者尽快获得最新治疗药物。
优先审评程序旨在通过缩短审评期限、优先安排核查检验、接受补充技术信息等措施，减少上市许可申请过程中的等待时间。
特别审批程序是在可能出现突发公共卫生事件或者突发公共卫生事件发生时，为满足公众对防治药品需求而设立的加速程序。
在这4种药品加快上市注册程序中，附条件批准程序可直接缩短药物临床试验时间，因此其配套政策和审批标准相较于其他3种加速程序更受业界关注。针对尚无有效治疗方法的严重危及生命疾病或者公共卫生急需的药品，同时具备下列条件：有证据支持其疗效且可预测其临床价值；特殊情况下急需的药物或疫苗，经评估其获益大于风险，可申请附条件批准。
与附条件批准的其他适用情形相比，“严重危及生命但尚无有效治疗药物”的潜在适用对象相对广泛，其临床设计要求和审评标准更容易受到持续关注，监管挑战更大。中国的“附条件批准”与美国的“accelerated approval”、欧盟 (EU) “conditional marketing authorization”、日本“conditional early approval”有相似之处，但在细节上有所不同。
目前尽管DRR仅实施了2年，但部分中国抗肿瘤（含血液肿瘤）创新药物已按照先附条件批准再正式实施的理念获批上市。此外，在附条件批准程序正式生效后，中国附条件批准药品中占比最高的适应症类型为抗肿瘤适应证。现行办法实施仅2年余，但在此之前已有多个国产抗肿瘤(包括血液系统恶性疾病)创新药基于附条件批准的理念获批上市；在附条件批准正式成为中国加快上市注册程序之一后，肿瘤也是附条件批准药品中占比最高的适应证类型。
截至2022年10月1日，中国附条件批准的77种药品（按适应症计算）中有60种与肿瘤相关。因此，肿瘤适应证是附条件批准的先行者和积极践行者，也是监管思考相对成熟的适应证。本文以肿瘤创新药为切入点，对我国附条件批准的政策要求和审评过程中已经形成的标准进行系统的梳理，供业界参考。本文亦尝试对附条件批准实施过程中监管部门面临的关键挑战进行分析并提出建议。
附条件批准沟通及审评过程中的关注重点
附条件批准相关的早期沟通、技术审评以及上市后要求并不同于常规批准。附条件批准的适用性和技术要求可能受到目标适应症特点、药品创新程度的影响。
随着临床实践的发展，这些都可能会发生实质性的变化，这强调了沟通的重要性。在抗肿瘤创新药附条件批准过程的沟通中，应解决以下问题：
①目标适应证所对应的附条件批准适用情形。多数肿瘤有相对标准的治疗路径，还有部分肿瘤因为靶向药物的出现呈慢病化趋势，申请人应该分析目标适应证当前最亟待解决的临床问题，结合药物的作用机制和已有临床数据所反映的潜在优势定位目标人群，是无有效治疗手段的复发难治患者还是已有标准方案的新诊断患者，或是采用适当的生物标志物筛选耐药或预后更差的亚组，不同的人群定位将对应不同的附条件批准技术要求，对研发计划的制定产生重要影响。
②支持附条件批准关键性注册研究的设计思路。单臂研究通常适用于经现有治疗手段充分治疗后反应不佳或多次复发，且无有效治疗手段的末线肿瘤患者。
如果目标人群有标准治疗或推荐治疗方案，采用随机对照研究验证试验药/方案相比现有治疗手段的优势是更适宜的设计思路。
③替代终点是否“很可能预测临床获益”，或拟采用的中间临床终点能否预测长期临床获益。申请人可以通过相同肿瘤类型的既往数据进行论证，但需要注意药物的作用机制也可能对替代终点/中间终点与临床终点之间的相关性或相关程度产生影响。
例如：通常认为肿瘤缩小的影像学证据（客观缓解）和缓解持续时间能合理预测总生存期的改善，但免疫检查点抑制剂程序性死亡受体-1（PD-1）单抗在不同肿瘤中的确证性研究结果却提示最初的ORR改善并不总能很好地预测长期生存获益。
因此，创新药如果能够同时提供反应替代终点和临床终点改善程度的早期临床研究数据并加以分析，是证明二者相关性的有力依据。
④何种限度的替代终点或中间临床终点改善可以被认为是“明显改善或明显疗效”。一般意义的疗效改善是不能支持创新药物获得附条件批准的，申请人应该提出合理的替代终点改善目标并论证这一目标极有可能转化成临床获益。论证可能会非常困难，新药审评中不乏替代终点改善非常可观却未能成功转化为长期生存获益或转化程度远低于预期的案例。
维奈克拉联合小剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗不适合接受强化治疗的急性髓细胞白血病(AML)患者，将完全缓解率（CR，包括伴外周血细胞计数部分恢复）由LDAC的15%提高到47%，却未获得总生存期（OS）的改善（HR= 0.75，P = 0.11）。因此，附条件批准并非只关注替代终点是否达到预期目标，已经获得的临床终点数据是预测临床获益时非常关键的审评依据。
⑤确证性研究的具体要求。附条件批准是加快药物上市的注册路径，但不应该影响临床研发计划的正常推进，更不能成为中断或延迟开展确证性研究的理由。申请人应该在沟通附条件批准上市技术要求的同时，就确证性研究的具体要求与审评部门达成一致。
按照一般的研发规律，如果支持附条件批准的临床研究结果积极，申请人应该尽快启动确证性研究。附条件批准的药品注册证书将载明具体的确证性研究，原则上，持有人不应以研究进行不顺利或结果与预期不相符等原因，对确证性研究的目标人群、治疗方案、对照治疗、主要疗效终点等要素进行实质性变更。
附条件批准适用性的决策过程
临床审评人员在附条件批准适用性的决策过程中，主要考量因素和总体标准如下图所示。创新药应基于本品已获得的临床研究数据与审评部门展开附条件批准的沟通交流，而不是以同类药物的用药经验作为沟通基础。
一般而言，至少需要在目标适应证人群中获得20-30例受试者（因瘤种而异）的有效性数据后，审评部门才会启动附条件批准的沟通交流。在缺乏可靠的历史数据时，申请人应考虑开展小规模的随机对照研究作为附条件批准适用性的决策依据。
图1：附条件批准适用性相关决策过程的主要考量因素和总体标准
需要说明的是，一个药品是否可以获得附条件批准，受到其创新性、申请人和学术界对产品机制和疾病的了解程度、目标适应证人群临床需求的迫切程度等多方面因素的影响，对所有附条件批准提出一个完全量化和固化的决策标准是不切实际也有失公平的。
由于附条件批准程序的核心是以临床价值为导向，审评部门在每个沟通环节的建议均以解决目标治疗人群当时的临床需求为前提，药物最终是否可获得附条件批准上市，将取决于目标适应证人群在做出监管决策时可获得的治疗手段及临床数据所体现的治疗优势。这意味着申请人在制定整体临床研发计划时应具有前瞻性，并且在临床实践发生重要变化时及时调整研发策略。
附条件批准过程中的问题和监管考量因素
药品获得附条件批准后对后续相同适应证的附条件批准申请的影响。在沟通交流阶段，同期可能有多个药品在同一适应证人群中获得了相当积极的早期研究数据，并同时按照附条件批准策略开展临床研究。
如果药品A率先获得附条件批准上市，由于药品A的确证性研究能否获得成功存在不确定性，其他药品在完成关键性注册研究后仍然可以按照沟通交流中与审评部门达成的共识递交附条件批准申请。
但是如果药品A上市后完成了确证性研究并成功获得常规批准，该适应证人群的现有治疗手段和临床实践便因此发生变化，其附条件批准的适用性或技术要求也会随之改变，按照前期确定的技术要求开展研究并在药品A获常规批准后提出的附条件批准申请很可能会被拒绝，而与药品A作用机制相同的其他药品则将不再符合附条件批准该适应证的适用情形。
附条件批准程序与优先审评审批程序。按照《药品注册管理办法》，“符合附条件批准的药品”可以申请适用优先审评审批程序。原则上，只有临床研究数据提示明显临床优势的药品才有可能符合附条件批准，通常会被纳入优先审评审批程序。但是，如果已有相同作用机制的药品被附条件批准，后续递交相同适应证附条件批准申请药品的临床价值将被大大降低，因此不能再获得优先审评审批。
附条件批准药品与“现有治疗手段”。《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》指出“附条件批准上市的药品，在临床获益未经证实前不作为现有治疗手段”。但该指导原则同时说明“现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等”。临床实践对标准治疗的定义与药品获批适应证不完全一致的现象并不少见。
例如：阿扎胞苷在全球范围内均未被监管机构批准用于骨髓原始细胞≥30%的AML，却已经成为不能接受强化化疗AML患者的标准治疗。由于一些历史原因，一些附条件批准上市的药品未开展确证性注册研究（如苯达莫司汀用于惰性非霍奇金淋巴瘤），但其临床获益却在临床实践中得到证实且其价值得到广泛认可，甚至成为标准用药方案的一部分，没有理由将这些附条件批准的药品排除在现有治疗手段之外。即使不作为“现有治疗手段”，附条件批准药品的研究结果也构成历史数据的一部分，为相同适应证中其他药品的附条件批准申请提供很好的审评参考。
针对类似情形，欧盟指出：“为证明第二种或后续产品对未满足临床需求的价值时，应考虑前期已获得条件性批准药品所累积的临床数据和其疗效尚未解决的不确定性。由于已获条件批准的药品尚未确认其全部获益，若预期后续产品可与已获条件性批准产品同等程度或更大程度地满足未满足的临床需求，也可获得条件性批准的推荐。”
附条件批准药品注册证书有效期、上市后确证性试验的完成时限。现行办法没有指定附条件批准药品注册证书的有效期和确证性研究的完成时限，但常规批准药品的证书有效期为5年，因此附条件批准药品注册证书的有效期不能长于5年。确证性研究数据补充申请的审评时限为200天，因此原则上需要在附条件批准后4年内递交申请。
实际上，敦促持有人在药品附条件批准上市后尽快完成确证性研究，对所有监管机构而言都是一个非常现实的问题，设立有效期是解决方案之一。对美国FDA加速批准和欧盟条件性批准的分析表明，自获批上市至采取后续行动所需时间超过6年的比例分别为21%和27%，因此，中国的时限要求将给附条件批准药品带来不小的压力。
美国FDA的数据表明，在获得加速批准时已经启动确证性研究的药品，自批准至完成确证所需的时间明显缩短( 3.1 vs 5.5年)，一方面是因为早启动直接带来的时间优势，另一方面是因为在药品获得加速批准后再启动确证性研究，受试者对对照治疗的态度会受到试验药品的预期获益影响而使入组难度增加。
自实施之日起，加快上市注册程序的具体流程和决策标准即广受关注。抗肿瘤适应症在附条件批准上市的药物适应症中所占比例最高。
CDE评审抗肿瘤药物临床优势的视角和标准得到创新药物研发行业人员的密切关注。公布审评过程中的技术考量有助于产业界和学术界更好地理解监管机构的审评决策，也有助于研发行业更具体地总结和分析新药的临床研究结果，以提高新药临床研发的成功率。
同时，中国附条件批准程序在实施过程中，难免会出现技术和管理上的挑战，只有不断地总结和梳理这些内容，才能克服难题并不断优化审批和监管程序。
CDE作为直接的实践者，力争公开透明，最大程度地发挥加快上市注册程序对鼓励创新的激励作用，更令患者尽早受益于药品创新的成果。
笔者希望本文能对新药研发者有所帮助，并引发对于中国附条件批准程序的更多思考和讨论。
1.Limin Zou et al, Criteria and regulatory considerations for the conditional approval of innovative antitumor drugs in China: from the perspective of clinical reviewers. Cancer Communications (2023). Doi: 10.1002/cac2.12400.
2.齐玥丽,邹丽敏,蒋永麟,唐凌,杜瑜,赵伯媛,孙艳喆,相美亦,杨志敏.中国附条件批准政策梳理及抗肿瘤创新药审评标准浅析[J].中国新药杂志,2023,32(02):189-197.
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