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BRAF 大咖谈：D+T肺癌适应症正式进入新版医保目录，进一步降低患者用药经济负担

2023年03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年3月1日起，新版医保目录正式实行，达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案治疗BRAF V600突变型晚期非小细胞肺癌患者的适应症首度纳入医保目录，有望为更多国内患者带来获益。如今，随着医保谈判制度的常态化，创新抗肿瘤药物“经济学毒性的管理”等可及性话题开始受到越来越多的关注。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、中山大学肿瘤防治中心方文峰教授与读者分享双靶方案对临床实践的改善及药物安全性、经济学毒性的管理。

D+T双管齐下，有效改善BRAF V600晚期肺癌患者预后

方文峰教授：非小细胞肺癌已经全面进入以靶向治疗和免疫治疗为代表的精准治疗时代，国内外权威指南中，对于晚期非小细胞肺癌患者的诊疗，都推荐首先进行基因检测以明确驱动基因，如果存在明确的驱动基因，则优先推荐靶向治疗。除了EGFR、ALK等经典治疗靶点外，近些年来，以BRAF、MET、RET、KRAS等为代表的少见靶点也迎来巨大突破。

少见靶点药物的研发困难重重，但近些年来多种新型靶向药物已经在国内外获批上市，例如针对BRAF V600突变的达拉非尼联合曲美替尼，即D+T双靶治疗方案。双靶治疗方案不仅已经于2022年在国内上市，更是自2023年3月1日起进入新版国家医保目录，药物可及性获得提高。因此，目前国内对于存在包括BRAF在内的明确驱动基因的晚期肺癌患者，优先推荐精准靶向治疗方案，如果无明确驱动基因，则仍然以化疗或化疗联合免疫治疗为一线治疗首选。

王志杰教授：BRAF V600突变的晚期肺癌患者，在靶向治疗方案上市前，接受既往经典化疗的疗效非常不好，难以令人满意。达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案的上市，使这部分患者的生存预后得到了非常大的改善。在临床实践中，我们希望患者接受治疗的方案越简单越好，既往经典靶向治疗药物如EGFR-TKI、ALK-TKI等，可以通过一种靶向药物的使用阻断整条通路的信号，是我们倾向于选择的方案。但BRAF基因所在的MAPK通路相比起EGFR、ALK来说，非常容易形成上下游的激活及旁路激活，对于该通路而言，单药治疗疗效可能不佳，而联合方案就带来了更多可能性。

在早期针对BRAF V600突变患者的单靶治疗临床试验探索中，单靶也曾表现出一定的抗肿瘤活性，例如在BRF113928研究中，达拉非尼单药的ORR也达到了33%，中位PFS 5.5个月，可以看出取得了一定疗效，但相较于既往经典单药靶向治疗的疗效，这一结果是远远无法令人满意的。研究发现，BRAF抑制剂的常见耐药机制是位于其下游的MEK信号激活，如果能同时阻断其下游信号，让信号通路失去活动，就有希望更好地抑制肿瘤细胞增殖，阻止肿瘤进展。于是BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的双靶方案被提出，两种药物“双管齐下”同时抑制MAPK通路的上下游，从理论上达到更好的阻断信号通路的效果。在临床试验中，双靶方案的疗效也获得了验证，一线治疗中可以达到14~15个月的中位PFS，虽然较ALK-TKI仍有一定距离，但相较于传统化疗或单靶方案来说已经取得了质的突破。因此，目前对于BRAF V600突变型的非小细胞肺癌患者来说，双靶方案是非常重要的治疗方案。

任胜祥教授：目前，NCCN指南及CSCO指南都明确指出，推荐对于所有晚期肺腺癌患者进行包含BRAF V600突变的驱动基因检测，而对于肺鳞癌患者（特别是不吸烟的女性患者群体）也同样推荐进行驱动基因检测。对于检测到存在BRAF V600突变的肺癌患者，都可以采取达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案治疗，目前该适应症已经在国内获批且进入医保。

目前取得广泛应用的PCR检测已经足够满足非小细胞肺癌一线治疗核心驱动基因的快速检测需求，现在一些产品已经可以做到涵盖EGFR、ALK、ROS1、MET及BRAF等核心非小细胞肺癌驱动基因的检测。但越来越多的研究指出，对于PCR检测为阴性的一部分样本，进行NGS检测后会由阴性变为阳性，这可能与肿瘤标本的取材或肿瘤异质性有关。因此，虽然PCR结果可以快速得到结果，但对于高度怀疑存在驱动基因突变的患者，建议采取NGS大Panel检测，尽量筛选出包括BRAF V600突变在内的驱动基因突变患者，接受精准靶向治疗。

肺癌治疗安全性管理值得重视，靶向治疗可控性强，有望进入“慢病化模式”

王志杰教授：在肺癌患者的治疗中，化疗、免疫治疗和靶向治疗已经成为晚期或局晚期患者的主要治疗手段。但常用的治疗方案都有其不良反应，且总体上看不良反应的种类也并不相同，相对而言，靶向治疗的安全性更好，更有利于全程管理。

化疗由于其作用机制本身会伤害健康的体细胞，因此可能出现较多不良反应，常见如骨髓抑制、消化道不良反应或紫杉醇类药物引起的脱发等，其中一些不良反应可能引起患者内心的恐惧，或增加额外的经济负担，这使得很多患者从内心抵触化疗，接受治疗的意愿偏弱。但化疗作为抗肿瘤治疗的经典手段，在临床中的应用已经有数十年的历史，临床医生对于不良反应的处理也积累了较多经验，因此虽然不良反应较多，但也仍可进行管理。

免疫治疗是近些年来发展火热的治疗手段，临床医生对其的认识也随着经验的积累，逐渐由零而慢慢丰富，对免疫治疗可能产生的不良反应也具有了更深的认识。其实免疫治疗的不良反应发生率也并不低，且类型丰富，涉及器官广泛，但在临床研究及真实世界中可以看到，大部分免疫相关不良反应较轻，且可以通过管理进行纠正，不过，也有较少的致死性不良反应，对患者具有较高的风险，需要在用药前特别关注。尤其是对于存在基础疾病的患者，例如对于具有活动性乙肝的患者，就需要注意免疫相关性肝炎，肺部感染或具有基础疾病的患者，也需要提防免疫相关性肺炎。

而靶向治疗总体上可控。虽然各种不同的靶向药物可能具有不同的特定不良反应，但总体上相差不大，消化道不良反应如腹泻、食欲不振，皮肤不良反应如皮疹，都是较为常见的不良反应。总体来说，靶向治疗的不良反应多为1~2级。随着靶向治疗在临床实践中使用的增多，患者生存期的延长，临床医生更需要注重对患者全病程的管理，但另一方面，患者长时间用药获得长期生存，也体现长时间的靶向治疗使用安全性相对可控，更加具有进入慢病化管理的可能性。

总体而言，无论是化疗、免疫治疗还是靶向治疗，随着临床经验的丰富，管理措施也会相应完善，且虽然不能排除≥3级的不良反应存在，但大部分患者治疗中遇到的不良反应多为1~2级。临床医生也应当掌握更多对于不良反应的管理措施，我认为未来对于肿瘤患者不良反应的管理将需要更多的多学科合作，特别是与非肿瘤相关大内科医生的合作将会非常重要。除此之外，对患者进行合理、有效的患者教育也不可忽视，科学患教有助于早期发现、诊断不良反应，使患者的不良反应得到及时处理，带来更久的生存获益。

药物“经济学毒性”同样值得关注，期待更多好药提高国内患者可及性

任胜祥教授：对于临床医生来说，晚期肿瘤患者的治疗中，首先最关注的是治疗方案的有效性，其次则主要关注以下几个方面。

第一是治疗的安全性，无论是经典化疗、免疫治疗或靶向治疗，都可能具有不良反应，其中靶向治疗相对是不良反应最小、患者接受度最高的治疗方案；第二则是治疗对患者生活质量的改变，有些药物的疗效虽然很好，但是对于患者的生活质量可能无法带来显著改善，而靶向治疗自问世以来，在显示良好疗效的同时，也可显著改善患者的生活质量；第三则是治疗药物的可及性，抗肿瘤药物除其药理学毒性外，“经济学毒性”也不容忽视，在患者完全自费的前提下，如药物价格较高，可及性太低，可能会严重限制患者从靶向治疗中获益，今年我们非常欣喜地看到达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期非小细胞肺癌患者的适应症进入了医保目录，“经济学毒性”获得明显改善。

方文峰教授：希望未来我国对于肺癌靶向治疗药物的可及性仍能持续提高，包括经典靶点与少见靶点的靶向药物。可及性的提高包含两个维度，第一个维度是有更多的新药、好药在国内获批上市，目前一些创新药物已经在海外上市，在国内开展了临床研究，希望尽快在国内上市。第二个维度则是可以更快地进入医保目录，降低患者的用药经济负担，提高可及性。

除此以外，我也希望靶向治疗可以逐渐由晚期走入早期，参与到肺癌患者术后辅助治疗甚至术前新辅助治疗中，这是目前肺癌领域重要的研发方向。

第三点则是克服耐药。耐药是靶向治疗中棘手的难题，希望在靶向药物获得广泛应用之后，积累更多对于原发性耐药及继发性耐药的临床经验，提高研究者对耐药的关注，解析耐药机制，并很好地克服耐药难题，将精准医学向更深、更广的方向发展。

专家简介

王志杰教授

主任医师

中国医学科学院肿瘤医院内科
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、SciAdvs 、Cancer res、Clin Cancer res、JTO等杂志
入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位），第八届树兰医学青年奖等。

任胜祥教授

主任医师教授博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政副主任
CSCO 非小细胞肺癌委员会常务委员
CSCO 青年委员会常务委员
CSCO 免疫专家委员委员
IASLC 教育委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员

方文峰教授

主任医师，肺癌主诊教授，博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心

曾赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修、学习
“中组部万人计划青年拔尖人才”
“广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才”
“广东省杰出青年医学人才”
“广州市珠江科技新星”
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
CSCO鼻咽癌专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员
广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员
研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究
主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（5项）
代表论著：JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）， Molecular Cancer, Nature Communications, J Thorac Oncol, Clinical Cancer Research, JITC

MCC号TML2303288有效期2024-03-06，资料过期，视同作废。

责任编辑：Echo
排版编辑：Raffle

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