作为少见突变，NTRK基因融合在近年来受到了越来越多的关注。NTRK基因融合可见于各种成人和儿童实体瘤，TRK融合癌患者既往没有该靶点的靶向治疗，现有的标准治疗方案并不令人满意，存在巨大的未被满足的临床需求。本期TRKing月评，我们邀请到复旦大学附属中山医院刘天舒教授和福建医科大学附属协和医院林小燕教授，为我们解读靶向精准治疗为NTRK基因融合肿瘤患者带来的改变。
刘天舒教授：NTRK基因融合肿瘤患者预后不佳，拉罗替尼横空出世带来明确生存获益
复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任
肿瘤教研室主任，肿瘤早期研究病房主任，伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市
杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号
神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）包括NTRK1、2、3，分别编码3种原肌球蛋白受体激酶（TRK），既TRKA、TRKB和TRKC。TRK受体主要在神经组织中表达，被激活后会对多种神经活动（如细胞分化和生存、细胞增殖和突触生成）有重要影响。NTRK基因融合会导致激酶始终处于激活状态，持续异常激活细胞和肿瘤发生[1]。
NTRK基因融合肿瘤患者往往预后不佳。有相关研究对比了NTRK基因融合肿瘤患者和NTRK野生型肿瘤患者的生存预后，二者的中位中生存期（mOS）分别为12.5个月（95%CI 9.5-NE）和16.5个月（95%CI 12.5-22.5）（HR 1.44, 95%CI 0.61-3.37, p=0.648），结果显示尽管没有统计学差异，NTRK融合阳性患者对比阴性患者在数值上相对有着更高的死亡风险[2]。在2021年ESMO大会上发表的一项研究也显示， NTRK基因融合肿瘤患者拥有更短的总生存期（OS）的趋势[3]。既往在真实世界中，接受标准治疗方法的NTRK基因融合肿瘤患者的OS并没有得到有效的延长[4]。而幸运的是，原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Tropomyosin receptor kinase inhibitor, TRKi）的出现给NTRK基因融合肿瘤的治疗带来了一线希望[5]。
图1 NTRK融合阳性患者对比阴性患者数值上有相对更高的死亡风险
在2022年ESMO大会上发表了一项长期随访合并分析[6]（NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687) ，共纳入17种不同瘤种、164例NTRK基因融合肿瘤患者。结果显示，拉罗替尼治疗后患者达到了74%的ORR（95%CI 67-81），中位缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）分别为34.5个月（95%CI 27.6-43.3）和32.0个月（95%CI 23.4-40.2），48个月OS率为66%（95%CI 57-75），拉罗替尼为NTRK基因融合肿瘤患者带来了明确的生存获益，破解了NTRK基因融合肿瘤患者的治疗困境。
图2. 拉罗替尼治疗后患者的DoR、PFS及OS率
值得欣喜的是，拉罗替尼已经于2022年4月国内获批，中国患者迎来了首个针对NTRK融合的泛实体瘤靶向药物。
林小燕教授：TRKi填补TRK融合肿瘤患者未被满足的临床治疗需求
福建医科大学附属协和医院肿瘤内科科主任
福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委
CSCO大肠癌专业委员会委员
CSCO肝癌专业委员会委员
一个药物在获批上市前，往往要经过大量的临床研究已确认其疗效和安全性，随机对照研究（RCT）是最严谨的研究方法，可以提供最高级别的循证医学证据。然而RCT的开展需要纳入大量的受试者，这对于罕见靶点肿瘤药物来说是十分困难的。近年来，不同瘤种同一靶点使用相同治疗方法的理念逐渐推广，研究者突破了瘤种之间的界限，开始以治疗靶点设计单臂研究或篮子研究，以加快罕见靶点药物的研发步伐。
在TRKi获批治疗NTRK基因融合肿瘤之前，临床中用于治疗NTRK基因融合肿瘤的方式根据肿瘤类型有所不同，包括化疗、放疗、手术、靶向治疗和/或免疫肿瘤学药物。如前文所述，患者的预后改善十分有限。
JCO发表了一项间接比较在TRK融合癌中接受拉罗替尼和标准治疗（SoC）的生存影响的研究[7]，将3项拉罗替尼临床研究（NCT02122913、NCT02637687和NCT02576431）与Flatiron Health/ Foundation Medicine数据库中的真实世界数据进行了比较。
研究最终纳入了85名接受拉罗替尼和28名接受SoC的患者，经过匹配调整后的数据显示，拉罗替尼可以降低78%的死亡风险（调整后HR 0.22，95% CI 0.09-0.52，p=0.001)，两组的mOS分别为39.7个月(95%CI 16.4-NE)和10.2个月(95%CI 7.2-14.1)。与SoC相比，拉罗替尼治疗TRK融合癌可以显著延长患者的OS，并且随着随访时间的延长，拉罗替尼治疗的优势将会进一步扩大。
图3. 匹配调整前/后的拉罗替尼和SoC组OS数据
另外一项研究[8]则比较了拉罗替尼和SoC治疗后的TRK融合转移性甲状腺癌（DTC）、结直肠癌（CRC）和软组织肉瘤（STS）患者的预期寿命（LYs）和质量调整寿命（QALYs），结果显示拉罗替尼可以有效延长3个癌种的LYs和QALYs（表1），提示拉罗替尼不但改善患者的生存时间，患者的生存质量也有所提高。
可以看到，TRKi拉罗替尼可以有效改善TRK融合肿瘤患者的生存时间和生活质量，同时拓展患者的生命长度和深度，TRK融合肿瘤已经迎来了精准治疗时代。而精准治疗的基础是精准检测，经典突变阴性的患者应考虑进行NTRK基因检测，给患者更多的治疗机会，做到“有靶打靶”。
拉罗替尼是带来更优长期生存的TRKi
目前FDA和NMPA批准的TRKi有拉罗替尼和恩曲替尼两种，对于NTRK融合转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，TRKi可以带来显著的生存获益。一项研究[9]对比了拉罗替尼和恩曲替尼2种TRKi在TRK融合转移性NSCLC二线治疗中的表现，发现接受二者治疗的中位进展前寿命分别为5.4年和1.2年，中位寿命则为7.0年和1.8年，进展前QALYs和QALYs则分别为7.5年vs1.9年和9.2年vs4.4年。拉罗替尼展示出了更优的生活获益改善。
图4. 拉罗替尼/恩曲替尼治疗的进展前/总QALYs
另外一篇研究[10]则使用分区生存模型比较了拉罗替尼和恩曲替尼治疗NTRK基因融合肿瘤的疗效，共纳入14个拉罗替尼临床研究（7个NSCLC、4个甲状腺癌、2个黑色素瘤、1个乳腺癌）和16个恩曲替尼临床研究（8个NSCLC、4个甲状腺癌、2个肉瘤、1个乳腺癌、1个唾液腺癌）。与恩曲替尼相比，拉罗替尼可以带来更好的寿命延长。
表2.与恩曲替尼相比，拉罗替尼可改善更好地延长LYs和QALYs
图5. 拉罗替尼/恩曲替尼治疗PFS和OS对比（A.结直肠癌 B.软组织肉瘤 C.基线脑转移）
小结
NTRK基因融合肿瘤既往使用SoC治疗的预后并不理想，TRK抑制剂的出现明确改善了NTRK基因融合肿瘤患者的预后和生活质量，填补了TRK融合肿瘤患者的临床需求空白。研究显示，与SoC相比，TRK抑制剂拉罗替尼可以显著延长患者的OS，并且其疗效可以在相当长的一段时间维持在较理想水平。与恩曲替尼相比，拉罗替尼在多个NTRK基因融合肿瘤中都表现出了更长的LYs和QALYs，目前是临床中更为理想的TRK抑制剂。
1. Shivaani Kummar, et al. Diagnosis and Management of TRK Fusion Cancer. THE AMERICAN JOURNAL OF MANAGED CARE® Supplement VOL. 28, NO. 2: S15
2. Lyudmila Bazhenova, et al. TRK Fusion Cancer: Patient Characteristics and Survival Analysis in the Real‐World Setting. Targeted Oncology. https://doi.org/10.1007/s11523-021-00815-4
3. Irene Santi, et al. Prognostic value of the NTRK fusion biomarker in the Netherlands. ESMO 2021. 105P
4. George D. Demetri, et al. Characteristics and outcomes of patients with NTRK fusion-positive (NTRK+) metastatic / locally advanced solid tumours receiving non- TRK inhibitor standard of care, and prognostic value of NTRK fusions in clinical practice. ESMO 2021. 100P
5. Derrek P. Hibar, et al. Real-world survival outcomes in patients with locally advanced or metastatic NTRK fusion- positive solid tumors receiving standard-of- care therapies other than targeted TRK inhibitors. PLoS ONE 17(8): e0270571.
6. Ray McDermott, et al. Efficacy and Safety of Larotrectinib in a Pooled Analysis of Patients (Pts) With Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) Fusion Cancer With an Extended Follow-Up. ESMO 2022. 463P
7. Carsten Bokemeyer, et al. Survival Outcomes of Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Cancer Receiving Larotrectinib Versus Standard of Care: A Matching-Adjusted Indirect Comparison Using Real-World Data. JCO Precis Oncol 7:e2200436
8. Kangho Suh, et al. The potential long-term comparative effectiveness of larotrectinib vs standard of care for treatment of metastatic TRK fusion thyroid cancer, colorectal cancer, and soft tissue sarcoma. J Manag Care Spec Pharm.
9. Joshua A. Roth, et al. The Potential Long-Term Comparative Effectiveness of Larotrectinib and Entrectinib for Second-Line Treatment of TRK Fusion-Positive Metastatic Lung Cancer. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(8):981-86
10. Kangho Suh, et al. Comparative effectiveness of larotrectinib versus entrectinib for the treatment of metastatic NTRK gene fusion cancers. J. Comp. Eff. Res. (2022) 11(14), 1011–1019
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