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周建英教授——疗效优异，多重突破，洛拉替尼为ALK阳性NSCLC带来长期生存

2023年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。靶向治疗显著提高了基因突变阳性患者的生存获益。ALK融合基因作为一种罕见靶点，在NSCLC中的突变率约为3%~7%，且在年轻、不吸烟或少吸烟患者中更为常见^[1]。ALK-TKIs为ALK阳性NSCLC患者带来了“慢病化”、长生存，特别是三代ALK-TKI洛拉替尼为患者带来了超3年的生存期，且能克服几乎所有已知的ALK耐药突变，为临床治疗提供了全新选择。随着新版医保药品目录于3月1日已执行，洛拉替尼的可及性极大提升，开启了ALK 3.0全面可及新时代。在此，【肿瘤资讯】特别邀请浙江大学医学院附属第一医院周建英教授分享其对洛拉替尼临床应用的独特见解。

迭代更新，洛拉替尼疗效更佳，安全可控

周建英教授：目前ALK-TKIs呈现出“三代同堂”的繁荣景象，临床可选择药物增多，但一代ALK-TKI克唑替尼的血脑穿透性较弱，容易发生中枢神经系统（CNS）进展；二代药物容易出现包括C1156Y、I1171N/S/T、G1202R、G1269A等在内的耐药突变，耐药后治疗成为临床一大难题。幸运的是，三代ALK-TKI洛拉替尼结构进一步优化，在提高疗效的同时，为解决以上两大问题提供了更优选择。

2022年AACR大会更新的CROWN研究数据显示，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，降低疾病进展或死亡风险达73%【风险比（HR）：0.27，95% CI：0.18-0.39】；3年的PFS率高达63.5%，而且根据PFS曲线推测，洛拉替尼可能会带来更长的PFS，令人无比期待^[2]。

脑转移是临床治疗难点之一，可以看到洛拉替尼在脑转移治疗方面也带来了可喜的疗效。洛拉替尼一线治疗基线脑转移患者的完全缓解率（CR）为72.2%，且在基线无脑转移患者中，洛拉替尼组出现脑转移的比例也非常低^[2]。在112例患者中，仅有1例发生颅内进展，3年无颅内进展的患者比例高达99.1%^[2]，给脑部转移按下了暂停键。此外，数据显示，洛拉替尼一线治疗安全可控，耐受性良好^[2]。整体而言，洛拉替尼打破了既往治疗局限，为ALK阳性晚期NSCLC患者带来了全新的、更佳的治疗选择。

毫不逊色，洛拉替尼治疗亚裔人群获益显著

周建英教授：2022年ESMO大会公布更新的CROWN研究亚裔人群亚组数据进一步夯实了洛拉替尼在ALK阳性NSCLC中的治疗地位。截止至2021年9月20日^[3]，洛拉替尼组和克唑替尼组经盲态独立中心评估（BICR）的mPFS分别为NR和11.1个月，洛拉替尼治疗降低患者疾病进展或死亡风险达60%（HR=0.40，95%CI：0.23-0.71）。且洛拉替尼一线治疗亚裔人群与ITT人群的3年PFS率相似（61% vs 63.5%）（图1），甚至HR更低^[2,3]，展现出了更佳获益趋势，最终PFS有望超过60个月，值得期待。在颅内治疗方面，洛拉替尼一线治疗亚裔人群与ITT人群获益趋势也高度一致，甚至亚裔人群的3年颅内无进展率高达98%，数值上明显优于ITT人群^[2,3]；治疗脑转移患者的颅内ORR高达73%，且颅内达到ORR的患者全部实现CR^[3]，这一结果十分令人惊喜。而且，亚裔人群接受洛拉替尼治疗的停药率只有5%^[3]。洛拉替尼在亚裔人群中的优异疗效及良好的安全性为我国ALK阳性NSCLC的临床治疗提供了强有力的证据支持。

我们团队治疗的病人中，有一例洛拉替尼一线治疗ALK阳性肺腺癌患者也取得了非常不错的疗效。该患者为女性，31岁，于2018-06-07，因“胸闷咳嗽伴咯血3天”入院。2018-06-07行胸部增强CT，结果显示：右侧肺门占位可疑，建议支气管镜检查。右肺感染，右侧中等量胸腔积液伴右肺膨胀不全。据基因检测结果及其他检查诊断为右侧肺腺癌，T4N3M1a，Ⅳ期，ALK-EML4融合基因阳性。经讨论，建议患者入组“比较LORLATINIB（PF-06163922）单药治疗和克唑替尼单药治疗用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的Ⅱ期、随机、开放性研究”，并于2018-07-06起行洛拉替尼（100mg qd口服 QD）治疗。目前该患者已取得了55个月的PFS，疗效评价为PR，接近CR。相信更多临床医生会选择洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC，在提高患者临床获益的同时，增强患者治疗的信心和依从性。

图1：CROWN研究，洛拉替尼一线治疗亚洲人群的PFS获益趋势与ITT人群高度一致

突破耐药困境，洛拉替尼带来多样选择

周建英教授：耐药问题一直是临床难点，如何排兵布阵成为临床考虑重点。目前看来，洛拉替尼疗效优异，成为临床一线治疗最佳选择。CROWN研究超3年随访结果显示，22.1%的洛拉替尼组患者后续接受了≥1种系统性治疗，其中ALK-TKI作为首次序贯治疗方案的比例高达63.6%[一/二代ALK-TKI占比高达95.2%]，中位PFS2还未达到（NR）（HR=0.45，95% CI: 0.298-0.672），3年PFS2率高达74.0%，且从PFS2曲线图中可见持续获益，越早使用洛拉替尼可以为患者带来更多获益^[4]（图2）。而对于已经使用了其他药物治疗的患者而言，洛拉替尼可以覆盖几乎所有已知耐药位点，临床应首选其进行序贯治疗，以最大程度延长患者的生存期，提高患者的生活质量。

图2：一线洛拉替尼序贯治疗显著延长中位PFS2

凭借其优秀数据，洛拉替尼重构了ALK阳性NSCLC的治疗格局，随着3月1日新版医保药品目录的执行，大大降低了患者的治疗负担，提高了临床可及性，为患者带来了治疗新希望，期待其能惠及我国更多ALK阳性NSCLC患者。

声明：文章中专家观点仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。

参考文献

[1] Golding B, Luu A, Jones R, et al. The function and therapeutic targeting of anaplastic lymphoma kinase (ALK) in non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Mol Cancer, 2018, 17(1): 52. doi: 10.1186/s12943-018-0810-4.

[2] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

[3] Qing Zhou, Hye Ryun Kim, Ross Soo, et al. Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO2022. Poster 992P.

[4] Benjamin J. Solomon, Todd Michael Bauer, Enriqueta Felip, et al. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract # 9069.

PP-LOR-CHN-0707

到期日：2025-3-17

责任编辑：Echo
排版编辑：YJK

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