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【Clin Cancer Res】万变守本，心持长青：EFS或可成为胃食管腺癌新辅助治疗后OS的替代终点指标

2023年03月01日

撰写：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年2月份，西班牙Vall d'Hebron 医院和肿瘤研究所 (VHIO)Prof.Josep Tabernero担任通讯作者，美国加州大学洛杉矶分校医学院Prof.Zev A. Wainberg担任第一作者撰写而成的一项系统性文献综述（SLR）在线发布于国际学术期刊Clinical Cancer Research。

这项研究旨在探究无事件生存期（EFS)能否作为胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者接受新辅助/辅助治疗后总生存期（OS）的替代终点。

图1.来自CLINICAL CANCER RESEARCH

OS为何不能满足现有的临床试验需要？

OS被公认为临床试验中用于评估G/GEJ腺癌围手术期治疗效果的常用终点指标。然而，OS数据需通过长期随访获取；同时，仅依赖OS评估治疗效果可能会阻碍临床医生做出及时有效的决策或导致接受新的治疗方案的患者获益延迟。

为解决上述难题，Oriana Ciani等人推荐使用替代终点指标。目前，常用于临床试验的中期结局术语包括EFS、无疾病生存期（DFS）、无进展生存期（PFS），这些术语的定义因试验而异。因此，在G/GEJ腺癌患者的新辅助治疗相关试验中，EFS、DFS是常用的OS替代终点。

如何确定替代终点的有效性？

尽管确定OS的替代终点对于患者及时接受治疗至关重要，但替代性的中期指标如EFS的有效性仍值得进一步证实。目前，试验水平的相关性是替代终点有效性验证的最高级别证据。试验水平的相关性是指“替代终点所代表的治疗效果”与“OS所代表的治疗效果”之间的相关性。

尽管此前的两项研究表明，DFS是G/GEJ腺癌患者OS的潜在替代指标，但这两项研究样本量较小，且收集的试验数据较为久远。因此，Zev A. Wainberg等人使用最新的随机对照试验（RCTs）数据，对于G/GEJ腺癌患者接受新辅助/辅助治疗后的两个常见指标（EFS与OS）之间的试验水平的相关性。

检索及文献纳入标准

研究者检索了来自MEDLINE、Embase和Cochrane Central Register of Controlled Trials数据库的文章（截至2020年12月）；会议摘要则来自美国临床肿瘤学会和欧洲内科学肿瘤学会的会议内容（2018年1月至2020年12月）。

检索关键词为“gastric cancer”或“GEJ adenocarcinoma”或“neoadjuvant treatment”或“perioperative treatment”和“survival outcomes”；且研究需以英文形式发表。

纳入标准：

①研究人群包含胃、食管下段或远端食管腺癌，排除近端/食管上端；

②患者需接受新辅助治疗；

③研究属于随机对照试验（RCTs）；

④EFS与OS开始评估的时间相同；

⑤研究报道了EFS及OS的风险比（HR）、Kaplan-Meier（KM）曲线。

研究终点

本研究将EFS作为中期结局，将OS作为长期结局。

统计学方法

在主要分析和灵敏度分析中，研究者均对于符合条件的RCTs进行了试验水平的相关性评估。

以EFS的log（HR）为自变量，OS的log（HR）为因变量，以自然对数为加权进行线性回归；同时，计算测定系数（R2）、相关系数（R）及其95%置信区间（CI）以评价EFS和OS之间的相关性。根据既往文献，研究者定义了基于实体瘤的良好替代终点阈值，即R为0.8或R2为0.65。

除主要分析外，研究者还进行了试验水平的研究人群、辅助治疗方案、EFS及OS定义的灵敏度分析。

图2.试验设计

结果及结论

结果显示，从825篇文献中，研究者纳入了15篇符合主要分析标准的RCTs;纳入了17篇符合灵敏度分析标准的RCTs。

其中，主要分析来自15项RCTs的16组对比。EFS的log(HR)是OS的log(HR)的重要预测因子，评估系数为0.72(P＜0.001)，R2=0.75(95% CI，0.49–0.95)，表明 EFS是OS良好的替代终点。灵敏度分析的结果与主要结果一致，R2的范围为 0.76-0.89。

图3.EFS与OS相关性的主要分析

表1.EFS与OS相关性的灵敏度分析

研究者认为，在新辅助联合或不联合辅助治疗背景下中，EFS是G/GEJ腺癌OS的良好替代指标。

小结

替代终点的验证和使用对于抗肿瘤新药的监管和获批至关重要，该课题富有实际意义，值得探讨。本研究汇总了十余项最新RCTs，旨在证实在胃/食管胃交界处腺癌新辅助治疗/辅助治疗中EFS与OS之间的试验水平相关性较强。

本研究连同既往相关试验为“EFS可作为该类患者的OS替代终点”提供了强有力的证据，或可为监管机构在这一领域做出替代终点使用的相关决策提供具有价值的信息。随着更多数据出现，EFS作为替代终点的有效性因素将被更为深入地评估。

参考文献

Zev A. Wainberg, Jipan Xie, Adriana Valderrama, Lei Yin, Shujing Zhang, Chie-Schin Shih, Pooja Bhagia, Qianqian Gu, Kohei Shitara, Yelena Y. Janjigian, Josep Tabernero; Event-Free Survival as a Surrogate for Overall Survival in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Meta-analysis in the Neoadjuvant ± Adjuvant Setting. Clin Cancer Res 2023;
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-2920

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年03月01日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

EFS或可成为胃食管腺癌新辅助治疗后OS的替代终点指标