2023年3月1日，新版医保目录即将正式实施。本次医保目录调整中，共计111个新药进入医保目录。据悉，由国内自主研发的首个原研抗体偶联药物（ADC）注射用维迪西妥单抗的新适应症被纳入医保目录，用于既往接受过含铂化疗且HER2过表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌。【肿瘤资讯】特邀中华医学会泌尿外科学分会现任主任委员、中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授和中华医学会泌尿外科分会候任主任委员、中国人民解放军总医院张旭院士对此进行评价与解读。
中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科 主任
中华医学会泌尿外科学分会 主任委员
中国医师协会医学机器人医师分会 副会长
中华医学会泌尿外科学分会 肿瘤学组组长
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编
《中华泌尿外科杂志》 总编辑
《International Journal of Urology》《Asian Journal of Urology》、《Journal of Endourology》 等杂志编委
中国科学院院士
解放军总医院泌尿外科医学部主任
中华医学会泌尿外科分会候任主任委员
中央保健委员会专家组成员
《微创泌尿外科杂志》主编
尿路上皮癌发病率死亡率逐年上升，多途径精准治疗尝试进行探索
尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC) 是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，包括来源于肾盂、输尿管、膀胱和尿道在内的所有泌尿道移行上皮恶性肿瘤，其中约80-90%为膀胱癌[1]。近年来，全球尿路上皮癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，根据GLOBOCAN 2020年报告的数据，我国膀胱癌新发8.5万例，死亡3.9万例，两项数据均居全球第一，且保持逐年上升趋势[2]。
此前，针对晚期尿路上皮癌的治疗发展缓慢，患者预后不佳。近些年来，随着精准治疗理念的推进，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及抗体偶联药物ADC相继在尿路上皮癌中取得突破，并在全球范围内相继开展应用。
黄健教授：临床实践中，外科的精准治疗追求的是手术切除的精益求精，去除靶病灶的同时，最大程度减少手术并发症提高安全性，手术细节不断优化，而内科的精准治疗多凭新药研发的创新推进，目前在很多实体肿瘤的内科治疗中，实现个体化的精准治疗，一般靠“两条腿走路”，分别是免疫治疗与靶向治疗。在尿路上皮癌中，免疫治疗起步较早，在上世纪就进行了卡介苗（BCG）膀胱灌注的治疗尝试。在ICIs出现以后，KEYNOTE-052、KEYNOTE-057、IMvigor-130等研究相继取得成功，FDA也先后批准了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等多款ICIs应用于晚期尿路上皮癌患者的治疗，在国内，已有至少两款国产PD-1单抗获批了尿路上皮癌的适应症，推动国内临床实践和格局的更迭。
TKI的探索则主要围绕成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3），FGFR3是膀胱癌中已知的相对常见的驱动基因之一，目前Erdafitinib、Infigratinib、Rogaratinib、Pemigatinib等药物的探索都让人期待，厄达替尼在国外已进入诊疗指南推荐，但国内尚无获批，此类针对尿路上皮癌FGFR3抑制剂目前在国内尚属空白。
近年来，新型抗肿瘤药物-ADC，即抗体偶联药物，虽然在UC领域的治疗中只是崭露头角一两年，但是取得进展之显著，令人振奋。这类药物的特点是通过化学连接子，将特异性靶向肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体与强有力的小分子细胞毒性载荷进行偶联组合，因此兼具单克隆抗体的高度选择性与细胞毒性药物的抗肿瘤活性，在显著提高疗效的同时，降低了全身毒副反应，相对于化疗而言更优。目前，靶向HER2的维迪西妥单抗是唯一在国内获批上市的适用于晚期尿路上皮癌治疗的ADC，为一部分HER2有表达的患者带来了不错的获益。
ADC的靶点选择：Nectin-4、Trop-2与HER2
ADC在进入人体后，经由血液循环，精准定位肿瘤表面的高特异性抗原，并与之组成ADC-抗原复合物，再通过内吞作用进入肿瘤细胞溶酶体内，释放其中的细胞毒性载荷，在内部精准杀伤肿瘤细胞。ADC要精准识别肿瘤，其中携带的单克隆抗体就成为了关键。
目前，在尿路上皮癌领域中，常用的靶点包括Nectin-4、Trop-2与HER2等。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌在内的多种恶性肿瘤中表达的I型膜蛋白，Enfortumab vedotin(EV)是靶向Nectin-4的ADC代表，其已于2019年12月经FDA批准在美国上市，Trop-2是一种在肿瘤细胞增殖和转移过程中发挥作用的跨膜钙信号传导糖蛋白，靶向Trop-2的ADC代表则是Sacituzumab govitecan（SG），2021年4月，FDA加速批准SG适用于既往接受过铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展的局晚期或转移性尿路上皮癌患者的后线治疗。这两种药物虽然均能够在UC中显示不错的疗效，但是由于临床可及性的限制，暂时未能进入到泌尿肿瘤临床应用的视野范围。
由荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗（爱地希®）英文名Disitamab Vedotin，其针对既往使用过含铂化疗的局部晚期及转移性尿路上皮癌的适应症于2022年获批，经历国家医保谈判的努力，与其他众多新获批的创新药一道，将于2023年3月1日正式执行医保乙类报销。维迪西妥单抗是靶向HER2的ADC，选择了Disitamab（旧称hertuzumab）作为靶向HER2抗原的抗体载体，通过可裂解连接子技术工艺，偶联单甲基澳瑞他汀E (MMAE)作为杀伤肿瘤的强武器。2022年4月，维迪西妥单抗在中国率先上市，获批适用于既往使用过含铂化疗且HER2过表达（IHC 2+ 3+）的局晚期或转移性尿路上皮癌患者，成功打破国内市场的空白，并且以26亿美金的高价“出海成功”，美国西雅图公司与荣昌生物达成举世瞩目的商业合作，得益于前者对维迪西妥单抗在泌尿肿瘤全球市场开发和拓展的信心。除上述已经上市的ADC外，还有靶向EpCAM的Oportuzumab monatox、靶向SLITRK6的ASG-15ME等仍处在临床阶段的ADC，预计未来将有更多ADC为尿路上皮癌患者带来治疗希望。
张旭院士：ADC药物的研究开发，应该说从很早期就要考虑一个问题：靶点，也就是特异性抗原抗体的选择，关系到ADC是否能精准作用于肿瘤细胞。如果选择不恰当的抗原及抗体，可能会导致治疗无效，同时相关全身不良反应发生风险也会显著提高。HER2是目前已在抗肿瘤治疗中获得广泛应用的靶点，特别是在乳腺癌、胃癌等肿瘤上，其介导的信号转导途径包括RAS/RAF/MAPK途径、PI3K/AKT途径[3]等，在既往基础和转化研究中，科学家已经对其机制进行了深入的探索。在膀胱癌中，HER2的过表达与肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移相关，肿瘤的负荷程度与HER2表达丰度相关，与此同时，HER2的过表达也意味着不良的预后，或可能导致患者无复发生存时间（RFS）、无病生存期（DFS）以及总生存时间（OS）相对缩短[4]。
目前在尿路上皮癌中，施行HER2免疫组织化学的常规检测已纳入相关临床及病理专家的共识之中，但因推行时间短，尚处起步阶段，相比乳腺癌、胃癌中针对HER2的检测而言，还是欠缺成熟经验的。 此前，无论是大分子抗HER2单克隆抗体，还是小分子的酪氨酸激酶抑制剂，在尿路上皮癌患者中均未能带来临床获益，使得这一极具希望的靶点迟迟无法突破，直至维迪西妥单抗的成功，多项研究宣告取得阳性结果，终于打开HER2在尿路上皮癌中的神秘之门。相信在未来，选择HER2作为靶点的维迪西妥单抗在尿路上皮癌中拥有广阔的应用前景。
维迪西妥单抗疗效确切，曾获中美两国“突破性疗法认定”
维迪西妥单抗在此前的RC48-C005、RC48-C009、RC48-C011以及RC48-C014等多项临床研究中都取得了积极的结果，可为化疗经治的HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者带来确切获益，甚至对于HER2低表达患者也可起到疗效[5-7]。
RC48-C005是一项单臂、多中心II期临床试验，纳入了43例既往接受过至少一线标准化疗后失败的HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。接受维迪西妥单抗治疗后，中位随访20.3个月时，ORR达到51.2%，患者的中位PFS和中位OS分别达到6.9个月和13.9个月[8]。基于该研究结果，维迪西妥单抗在中美两国均被授予“突破性疗法认定”。
在北京大学肿瘤医院郭军教授牵头的国内多中心II期临床研究RC48-C009中，维迪西妥单抗治疗接受吉西他滨和铂类化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，ORR达到50.0%[9]。而在同样由郭军教授领衔的RC48- C011研究中，维迪西妥单抗对于HER2 IHC1+的患者也可达到38%的ORR[5]。
黄健教授：维迪西妥单抗对HER2低表达人群也表现出获益，这可能与其独特的结构设计有关，维迪西妥单抗具有可裂解连接子与具有旁观者效应（Bystander effect）的小分子毒素MMAE，可以有效杀伤HER2低表达、或表达不均一的肿瘤，这样的技术突破由国人实现，令我也感到非常欣喜。
由于维迪西妥单抗对HER2 IHC1+患者同样可起效，我认为未来通过与其他治疗方案的联合，或许维迪西妥单抗将有望适用于更广大的患者群体，使更多国内患者从创新治疗方案中获益。我们期待更多如同维迪西妥单抗这样的国产创新药物上市，并走出国门，向世界展现中国原研新药的贡献。
HER2靶点持续亮相ASCO GU，联合探索成为方向
在不久前刚结束的ASCO GU 2023中，探索基于HER2的联合治疗方案成为了尿路上皮癌领域的又一热点。多项研究从分子层面探索了HER2表达尿路上皮癌的基因组特征，为联合方案的制定提供了重要参考。
大会中，#533研究显示PD-L1和cMET/HER2的共表达较低，#555研究构建了大样本尿路上皮癌患者HER2高/低表达型的基因组景观，#566研究则提出了对HER2胞外结构域突变的针对性处理，此外在膀胱癌中，#212研究也探讨了HER2过表达的发生与患者临床结局间的关系[10-14]。
张旭院士：我们看到以维迪西妥单抗取得的成功为标志，对于泌尿生殖系统恶性肿瘤的抗HER2靶向治疗正在驶向一条快车道，HER2作为乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤中最受关注的治疗靶点之一，在尿路上皮癌中也将成为最具希望的靶点之一。
本届ASCO GU上的研究进一步提示了对于HER2过表达患者，抗HER2靶向治疗是更具希望的精准治疗手段。HER2对于尿路上皮癌而言，其肿瘤生物学行为方面的影响恐怕远比我们基于当前证据所了解的程度更加深远，特别是对于联合治疗方案的探索，无论是ADC在围术期应用的临床意义，还是ADC与放疗联合、免疫联合甚至是对于早期伴复发高危因素的灌注患者能否考虑膀胱灌注与全身性ADC给药的联用等，这些可能还需要通过一项项具体的临床，通过严密的设计和长期随访，给出更加真实丰富且有针对性的答案。目前，我们也注意到评估维迪西妥单抗±帕博利珠单抗在HER2表达局部晚期/转移性UC患者的疗效和安全性的全球多中心研究、多队列、开放标签II期临床研究RC48-G001（NCT04879329）正在海外多国开展中，它的结果或将给我们带来新的答案。
步履不停，进步不止
维迪西妥单抗将持续造福更多国内患者
维迪西妥单抗作为一款国内受关注度非常高的原研新药，通过其良好的疗效数据和临床超过一年时间的实践应用，获得临床医师的一致认可。同样，对于其新进入医保的适应症-尿路上皮癌，该药物仍以其精确的抗原抗体选择及巧妙的结构设计，对HER2过表达UC患者可起到令人欣喜的治疗效果，对于HER2低表达患者同样可产生不错的抗肿瘤作用，相信随着本次国家医保新目录的执行，维迪西妥单抗将在临床实践中产生更广泛的应用和探索，积累更多的宝贵经验，为更多国内患者带来持续的希望。
未来，维迪西妥单抗不仅将在更多与HER2相关肿瘤方向中持续开展研究，也将从患者优势人群选择，用药时机的优化，治疗方式改变等角度，进行更多相关研究，以期待进一步提高疗效，为中国肿瘤患者实现更长期的优质生存而积极努力。
[1] Takahara T，Murase Y，Tsuzuki T.Urothelial carcinoma： variant histology，molecular subtyping，and immunopheno typing significant for treatment outcomes[J].Pathology， 2021，53(1)：56-66.
[2] Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2021，71(3)：209-249.
[3] Nini A，Hoffmann MJ，Lampignano R，et al.Evaluation of HER2 expression in urothelial carcinoma cells as a biomarker for circulating tumor cells[J].Cytometry B Clin Cytom，2020，98(4)：355-367.
[4] Kim D, Kim JM, Kim JS, et al. Differential Expression and Clinicopathological Significance of HER2, Indoleamine 2,3-Dioxygenase and PD-L1 in Urothelial Carcinoma of the Bladder. J Clin Med. 2020; 9: 1265.
[5] A phase II study of RC48-ADC in HER2-negative patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma.2022 ASCO.Abstract #4519.
[6] RC48-ADC for metastatic urothelial carcinoma with HER2-positive: Combined analysis of RC48-C005 and RC48-C009 trials. 2022 ASCO.Abstract #4520.
[7] Li Zhou, et al. Study RC48-C014: Preliminary results of RC48-ADC combined with toripalimab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 515-515.
[8] Sheng X, Yan X , Wang L, et al. Open-label, Multicenter, Phase II Study of RC48-ADC, a HER2-Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 27(1).
[9] Sheng XN, He ZS, Han WQ, et al. An Open-label, Single-arm, Multicenter, Phase Ⅱ Study of RC48 to Evaluate the Efficacy and Safety of Subjects With HER2 Overexpressing Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (RC48-C009) [EB/OL]. ASCO 2021, abstract 4584.
[10] Co-expression of PD-L1 and oncogenic receptor tyrosine kinases HER2 and cMET is low in metastatic urothelial carcinoma. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #533.
[11] The genomic landscape of urothelial carcinoma with high and low ERBB2/HER2 expression. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #555.
[12] Extracellular domain ERBB2 (ERBB2 ECD+) mutations in urothelial bladder cancer (UBC). ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #566.
[13] Phase 2 clinical study evaluating the efficacy and safety of disitamab vedotin with or without pembrolizumab in patients with HER2-expressing urothelial carcinoma(RC48G001). ASCO GU 2023. Trials in Progress Poster Session. Abstract #TPS594.
[14] The prevalence and clinical significance of HER2 overexpression in prostate adenocarcinoma. ASCO GU 2023. Poster Session. Abstract #212.
排版编辑：肿瘤资讯-Ivy
苏公网安备32059002004080号
