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王彩霞教授——直面ALK耐药，三代ALK-TKI带来临床最优解

2023年03月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌已经进入精准治疗时代，随着靶向治疗的不断发展，越来越多靶点被发现，相应靶向治疗药物被研发。其中，间变性淋巴瘤激酶突变（ALK）被称为“钻石靶点”。ALK-TKIs显著延长了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期，特别是三代ALK-TKI洛拉替尼的3年PFS率高达63.5%^[1]，且获批后快速纳入医保，大大提高了临床可及性，减轻了患者的经济压力。针对目前ALK-TKIs治疗中出现的耐药问题，洛拉替尼也带来了更佳解决方案。在此，【肿瘤资讯】特别邀请山东第一医科大学附属省立医院王彩霞教授一起探索ALK耐药机制，分享ALK阳性NSCLC临床治疗经验。

王彩霞

教授

山东第一医科大学附属省立医院

医学博士，主任医师，硕士生导师

知名专家，肿瘤中心化疗科主任

山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会主任委员
山东省老年学与老年医学学会生物靶向治疗专业委员会主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会免疫治疗协作组组长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员
国家卫生健康委 “肺癌规范化诊疗”项目专家顾问
中国老年学和老年医学学会第六届理事会理事
山东省药品不良反应监测中心、药物滥用监测中心外聘专家
山东省医师协会肿瘤多学科综合治疗专业委员会副主任委员
山东省老年学和老年医学学会常务理事
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会副主任委员
农工党山东省医药卫生工作委员会主任

详述临床常见ALK耐药机制

王彩霞教授：耐药是临床治疗过程中的永恒话题。临床不仅要考虑耐药后如何处理，还要在选择一线治疗方案时就考虑可能出现的耐药问题。了解ALK-TKIs的耐药机制，才能更好地选择一线治疗，增加后续治疗的可能性。ALK-TKIs耐药从机制上一般分为原发性耐药、继发性耐药^[2]，后者最为常见。

原发性耐药一般指ALK-TKI治疗后，疾病迅速进展，或疾病稍微控制又重新进展，一般出现在三个月内；继发性耐药往往有一个时间节点，一般临床以三个月为评估节点。以二代ALK-TKIs为例，靶点内耐药常见ALK激酶的二次突变、融合基因扩增或二者兼有；靶点外的变化往往有旁路激活和肿瘤组织学转化^[2]。

目前报道的常见耐药突变位点有L1196M、G1269A、S1206Y、G1202R、L1152R等^[2,3]，其中G1202R较为难治，可选择治疗较少。对于存在激酶突变或（和）融合基因患者，因其组织学尚未发生改变，说明ALK通路持续激活，可以在通路抑制剂上进行考量。临床可以再次进行活检、基因检测，确定突变类型、突变位点，进而准确地选择ALK抑制剂。

现今三代ALK-TKI洛拉替尼已经上市，开启了ALK3.0治疗新时代，且获批后快速纳入医保，惠及更多患者。洛拉替尼具有较高的客观缓解率，CROWN研究更新的3年随访数据显示，随访36.7个月时，由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的洛拉替尼组中位PFS尚未达到，3年PFS率超过60%^[1]。洛拉替尼能够涵盖临床常见耐药突变位点（包括难治的G1202R），且洛拉替尼一线治疗进展后序贯其他ALK-TKI的中位PFS2还未达到，3年PFS2率高达74%，即一线使用洛拉替尼治疗进展后序贯其他ALK-TKIs也有非常好的疗效，ORR达到28.6%^[4]。

图1 一线洛拉替尼进展后序贯ALK-TKIs治疗的缓解率更高

好药先用，洛拉替尼成为临床首选

王彩霞教授：洛拉替尼疗效惊艳，但在临床使用中经济问题也是必须考虑的方面，洛拉替尼被纳入医保极大减轻了患者的经济负担。同时，临床还需要更多、更深入地理解其疗效和可能出现的不良反应，以更好地将其应用于临床治疗过程中。

洛拉替尼一线治疗的客观缓解率高，目前随访超3年中位PFS尚未达到，那最终PFS会是5年还是7年或更长？这个数据值得期待。这一惊艳效果使ALK阳性NSCLC“慢病化”，达到临床治愈成为一种可能。好药用在后线，疗效可能会受到影响，甚至很有可能患者没有后线治疗机会，因此好药应该一线优先使用，使更多患者获益。

脑转移一直是临床治疗难题，三代ALK-TKI颅内控制效果远好于其他ALK-TKIs。对于基线伴有脑转移的患者，一线使用洛拉替尼治疗的颅内缓解率高达83.3%，完全缓解率超过70%^[1]。对于基线无脑转患者，3年无颅内进展率高达99.1%^[1]，能有效预防脑转移，这是其他ALK-TKIs所不具备的。因此，对于已经脑转移患者及高脑转移风险患者，要尽早使用洛拉替尼，防止失去后续治疗机会，节省整体疾病治疗成本，获得长期生存。在克服耐药方面随着临床技术的发展，NGS应用增多，临床可以更好地发现突变位点并对应治疗。洛拉替尼对常见突变位点几乎达到全覆盖，突变位点的检测也可以帮助临床更好地使用洛拉替尼，使患者持续获益。

医保减负，ALK耐药治疗病例回顾

王彩霞教授：在此分享一例本人之前治疗的一例34岁年轻女性伴多发脑转移的ALK阳性NSCLC患者的病例。当时临床标准治疗是使用一代ALK-TKI克唑替尼，患者在第一次出现耐药时即发现颅内进展，但症状并不明显，后续可治疗方案较少，患者继续使用克唑替尼治疗一年左右后出现了第二次耐药情况，颅内转移增多。此时，洛拉替尼在国外临床研究中已经展现出了较好的数据，因此该患者转而使用洛拉替尼，疾病控制一年多，颅内症状消失，颅外无进展，效果良好。但当时洛拉替尼在国内并未上市，诸多患者和临床医生面对这一好药只能望而兴叹。随着洛拉替尼在国内获批上市，其实现了临床可及，今年被纳入医保药品目录更是大幅降低了患者的经济负担，随着今天新版国家医保目录的正式执行，相信会有更多ALK阳性NSCLC患者能够从中获益，获得更长的生存期，拥有更好的生活质量，开启ALK3.0全面可及新时代。

声明：文章中专家观点仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。

参考文献

[1] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

[2]武家, 张翠英, 杨宏. ALK阳性NSCLC诊疗进展[J]. 饮食保健, 2018, 005(036):291.

[3]Katayama R , Shaw A T , Khan T M , et al. Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALK-Rearranged Lung Cancers[J]. Science Translational Medicine, 2012, 4(120):120ra17.

[4] Benjamin J. Solomon, Todd Michael Bauer, Enriqueta Felip, et al. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract # 9069.

PP-LOR-CHN-0676

到期日：2025-3-6

责任编辑：CY
排版编辑：YJK