荠花榆荚深村里，亦道春风为我来！在草长莺飞、万象更新的二月，国际著名期刊BMJ子刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer的春风为我国消化道肿瘤吹来了“中国好声音”——共计4项研究依次发表，不仅涵盖基础研究、还涉及食管癌、肝癌免疫治疗等的临床试验，随【肿瘤资讯】一起揭开这些研究的面纱吧！
免疫学基础研究
2023年2月份，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）王学浩院士、夏永祥教授、唐薇薇研究员、陈子逸医生共同担任通讯作者，江苏省人民医院荣大伟医生担任第一作者，发表题为“GLIS1干预通过靶向 SGK1-STAT3-PD1途径增强肝细胞癌（HCC）的抗 PD-1治疗”的文章[1]。
研究背景及方法
GLI-similar 1（GLIS1）是Krüppel样锌指蛋白之一，是遗传转录的激活剂或抑制剂。然而，其对T细胞及免疫系统的影响尚不明确。本研究意在探索GLIS1在调节HCC中CD8+ T细胞抗癌作用中的角色，通过定量real time-PCR和流式细胞术验证GLIS1在HCC组织CD8+外周血单个核细胞和CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中的表达。
在C57BL/6小鼠模型和HCC患者来源的异种移植小鼠模型中证实了GLIS1敲低的CD8+ T细胞的抗癌作用。应用GLIS1-/-C57BL/6小鼠探索GLIS1对肿瘤免疫微环境的影响。染色质免疫沉淀和RNA 转录组测序分析均在CD8+ T细胞的GLIS1敲低中进行。
研究结果
GLIS1在CD8+ T细胞耗尽的HCC中上调。CD8+ T细胞中GLIS1下调抑制了HCC发展，提高CD8+ T细胞的浸润能力，减轻CD8+ T细胞耗竭并改善了CD8+ T细胞的抗PD-1反应。其原因为GLIS1对SGK1-STAT3-PD1通路的转录调控，从而维持CD8+ T细胞表面PD-1的大量表达。
结论
研究表明，GLIS1 通过转录调节 SGK1-STAT3-PD1 途径促进 HCC 中CD8 + T细胞耗竭。下调CD8+ T细胞中GLIS1的表达可与抗PD-1治疗发挥协同效应，为HCC免疫治疗提供了前瞻性思路。
免疫治疗临床转化试验
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）顾艳宏教授、骆金华教授共同担任通讯作者，江苏省人民医院陈晓锋教授担任第一作者发表题为“KEEP-G 03：在潜在可切除的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中新辅助信迪利单抗+化疗的一项开放标签、II期单臂试验”的文章[2]。
研究背景及方法
食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的标准新辅助治疗仍具有较差的安全性或疗效，因此需要更好的疗法以满足临床需求。我国一项II期单臂KEEP-G 03研究，针对潜在可切除性ESCC（cT1b-3、Nany、M0或T4a、N0-1或M0）的患者接受术前静脉注射信迪利单抗+三联化疗（脂质体紫杉醇、顺铂和S-1）进行探索，每3周一次，共2个周期。
主要终点为安全性和手术可行性；次要终点是主要病理学缓解（MPR）率。此外，还分析了基线肿瘤样本中的基因组生物标志物，如基因突变、肿瘤突变负荷（TMB）、循环肿瘤DNA状态和免疫微环境。
结果
30例患者均完成2个周期的新辅助治疗，并接受手术切除。36.7%（11/30）的患者发生了3-4级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE为白细胞计数降低（76.7%）、贫血（76.7%）和中性粒细胞计数降低（73.3%）。
所有TRAE均为血液学毒性；均未导致手术延迟≥3天。MPR和病理完全缓解（pCR）率分别为50.0%（15/30；95%CI 33.2~66.9）和20.0% （6/30；95%CI 9.5~37.3）。
TMB较高和克隆突变量多的患者更有可能出现缓解。
ERBB2改变和ctDNA高释放状态与新辅助ICI反应呈负相关。治疗反应和肿瘤免疫微环境未见明显差异。
结论
在潜在可切除ESCC患者中，新辅助信迪利单抗+含铂三联化疗安全可行，未延迟手术，诱导的pCR率为20.0%。
广州医科大学附属第二医院朱康顺教授、广州医科大学附属第二医院林立腾博士和暨南大学化学与材料学院王勇教授共同担任通讯作者，广州医科大学附属第二医院Xiaobin Wang为第一作者，发表题为“T细胞介导的他达拉非（TA）靶向给药调节免疫抑制和多胺代谢，以克服肝细胞癌中的免疫检查点阻断抵抗”的文章[3]。
研究背景及方法
由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）可引起免疫检查点阻断（ICB）耐药，同时免疫相关不良反应可导致停药，ICB单药治疗在HCC中提供的生存获益较差。因此，迫切需要能够重塑免疫抑制性TME和改善不良反应的新策略。
体外和原位HCC模型均用于探索和证明传统的、临床使用的药物TA在攻克免疫抑制性TME中的新作用。研究者识别了TA对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和骨髓来源抑制细胞（MDSCs）M2极化和多胺代谢的影响。在明确上述TA的免疫调节作用之后，本研究引入了基于纳米药物的肿瘤靶向药物递送策略，以更好地利用TA逆转免疫抑制性TME并克服HCC免疫治疗的ICB抵抗。
研究者开发了同时携带TA和细胞程序性死亡受体1抗体（aPD-1）的双重pH敏感纳米药物，并在原位HCC模型中评估了其肿瘤靶向给药和TME应答药物释放的能力。最后，研究者分析了合并TA和aPD-1的纳米药物的免疫调节作用、抗肿瘤治疗作用以及副作用。
研究结果
TA通过抑制TAMs和MDSCs的M2极化和多胺代谢，发挥攻克免疫抑制性TME的新作用。研究者成功合成了同时携带TA和aPD-的双重pH敏感纳米药物。
一方面，这种纳米药物通过与循环中的细胞程序性死亡受体1阳性T细胞结合并跟随其浸润到肿瘤中，实现了肿瘤靶向给药。
另一方面，纳米药物促进了酸性TME中肿瘤内的有效药物释放，释放的aPD-1用于ICB，并使TA包裹的纳米药物双重调节TAM和MDSCs。
通过TA和aPD-1的联合应用以及高效的肿瘤靶向给药，纳米药物有效地抑制了TAMs和MDSCs中的M2极化和多胺代谢以攻克免疫抑制性TME，有助于显著ICB治疗疗效，且对HCC的副作用极小。
结论
新型肿瘤靶向纳米药物拓展了TA在肿瘤治疗中的应用，并具有打破基于ICB的HCC免疫治疗僵局的巨大潜力。
随着药物的发展，HCC患者的预后已得到极大改善，但肝癌患者的生存仍待提高，希望本次免疫治疗联合方案或新型肿瘤靶向纳米药物等的研究能更进一步，为HCC提供新的诊疗思路，为患者带来新的希望！
免疫治疗生物标志物试验
复旦大学附属华山医院陈进宏教授、安徽医科大学第一附属医院张超教授、上海市第十人民医院李俊教授共同担任通讯作者，安徽医科大学第一附属医院Chong Zhang为第一作者，发表题为“结直肠癌肝转移患者三级淋巴结构（TLS）的定位和密度与分子亚型和临床预后的关系”的文章[4]。
研究背景及方法
三级淋巴结结构（TLS）已被提出用于评估癌症患者的预后。在此，研究者探究了TLS在结直肠癌肝转移（CRCLM）中的预后价值和相关机制。纳入来自3个癌症中心的603例通过手术切除治疗的CRCLM患者，根据解剖亚组区域对TLS进行分层和量化，并建立肿瘤内区域（T评分）和肿瘤周围区域（P评分）的TLS评分系统；确定组间无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）的差异；采用多重免疫组化染色（mIHC）测定40例CRCLM患者TLSs的细胞组成。
研究结果
T评分与预后良好呈正相关，P评分与生存率呈负相关（均P< 0.05）。同时，T评分与KRAS特异性突变亚型呈正相关。此外，TLSs富集基因表达与CRCLM的存活率和转录组亚型显著相关。
随后，mIHC显示肿瘤内TLSs中Treg细胞、M2巨噬细胞和滤泡辅助性T细胞(Tfh)的密度显著高于肿瘤周围TLSs（分别为p=0.029，p=0.047和p=0.041），Treg细胞和M2巨噬细胞比例与P评分呈正相关，而肿瘤内TLSs中的Tfh比例与T评分呈正相关（均p<0.05）。
随后，基于TLS的分布和丰度，研究者建立了结合T评分和P评分的免疫评分，将CRCLM分为4个预后不同的免疫类别（所有p<0.05）。其中，免疫分类较高的患者预后更有利。RFS和OS免疫分类C指数在统计学上高于临床风险评分。其他两个验证队列也证实了这些结果。
结论
TLS的分布和丰度与CRCLM患者的RFS和OS显著相关，同时本研究提出了一种新的免疫类别用于预测CRCLM患者的预后。
1.Rong D, Wang Y, Liu L, et alGLIS1 intervention enhances anti-PD1 therapy for hepatocellular carcinoma by targeting SGK1-STAT3-PD1 pathwayJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e005126. doi: 10.1136/jitc-2022-005126
2.Chen X, Xu X, Wang D, et al，Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with potentially resectable esophageal squamous cell carcinoma (KEEP-G 03): an open-label, single-arm, phase 2 trial Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e005830. doi: 10.1136/jitc-2022-005830
3.Wang X, Zhang Q, Zhou J, et alT cell-mediated targeted delivery of tadalafil regulates immunosuppression and polyamine metabolism to overcome immune checkpoint blockade resistance in hepatocellular carcinomaJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006493. doi: 10.1136/jitc-2022-006493
4.Zhang C, Wang X, Zuo J, et alLocalization and density of tertiary lymphoid structures associate with molecular subtype and clinical outcome in colorectal cancer liver metastasesJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006425. doi: 10.1136/jitc-2022-006425
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