2023年2月份，由中山大学附属第六医院结直肠肛门外科及广东省胃肠病学研究所骆衍新主任医师和禹汇川副研究员共同担任通讯作者，谢羽墨博士、林金鑫博士、张宁硕士共同担任第一作者，题为“Prevalent Pseudoprogression and Pseudoresidue in Patients With Rectal Cancer Treated With Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors”的研究全文发表于国际学术期刊Journal of National Comprehensive Cancer Network（IF:12.693）。
专家介绍
中山大学附属第六医院主任医师、博士生导师。主要从事结直肠癌的规范化外科治疗和肿瘤发生发展相关机制研究，先后发表SCI文章70余篇，其中第一及通讯作者30余篇，包括JAMA Oncol、 Gastroenterology、J Natl Cancer Inst、J Immunother Cancer、J Natl Compr Canc Netw、Cancer Res、Clin Cancer Res、EBioMedicine、Clin Chem等国际权威杂志。参与国家973项目、国家重点研发计划，主持国家自然科学基金4项、广东省杰出青年科学基金1项等多个国家级、省部级项目，获广东省科技进步一等奖、吴孟超医学青年基金奖，入选首批“广东省杰出青年医学人才”、广东省高层次人才特殊支持计划“科技创新青年拔尖人才”。
专家介绍
中山大学附属第六医院副研究员、硕士研究生导师。主要从事表观遗传学、核酸修饰组学、临床组学和转化医学研究。近年来作为第一或通讯作者发表高水平文章30多篇，影响因子10分以上8篇，包括JAMA Oncol、J Natl Cancer Inst、J Natl Compr Canc Netw、Nat Commun、iScience、J Immunother Cancer、Clin Chem等国际权威杂志，多篇论文入选封面论文、F1000论文和ESI高被引论文。主持国家自然科学基金2项、广东省自然科学基金3项等多个国家级和省级科研项目。拥有多项落地成果，第一发明人获得国家发明专利授权2项、软件著作权2项，是入选2021年全国高价值专利项目的15项成果之一。
该研究旨在评估微卫星高度不稳定状态（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）直肠癌患者接受新辅助免疫检查点抑制剂（nICIs）vs.新辅助放化疗（nCRT）后的肿瘤缓解模式（response pattern），并探索该缓解模式的潜在病理学特征。
直肠癌新辅助治疗的主要目的是减轻肿瘤负荷、提高生存率和保留肛门。然而，对免疫检查点抑制剂（ICIs）较为敏感的MSI-H/dMMR直肠癌在治疗后会出现特殊的肿瘤缓解模式，如假性进展（Pseudoprogression）和假性残留（Pseudoresidue）。这种特殊的缓解模式可能掩盖真实的肿瘤应答，从而导致不必要的手术或者肛门切除。考虑到假性进展和假性残留后的临床实践将大大提高保肛率。
在本研究中，研究者将假性进展定义为经影像学评估为临床疾病进展（PD）、而病理学评估为缓解；将假性残留定义为经影像学评估存在临床残留病灶、而病理学评估为病理完全缓解（pCR）。
新辅助免疫治疗后的特殊缓解模式
该研究纳入了2018年12月至2021年12月期间接受nICI治疗的13例MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌患者，同时纳入了同一时期于同一中心接受nCRT的13例MSI-H/dMMR局部晚期直肠癌患者，并按性别、年龄、MSI-H/dMMR状态和影像学临床缓解状态将两个队列的患者进行1:1匹配。
在两个治疗组中，nICI组的所有患者均接受了程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗，nCRT组的患者接受了放疗及以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的细胞毒性化疗。nICI组和nCRT组接受手术的患者分别为12例和13例。
图1.临床特征及疗效评估
（A）所有患者临床特征的热图（按性别、年龄、dMMR状态、影像学临床缓解状态进行匹配）
（B）接受nICI患者状态改变的泳状图（每条代表1名患者；白色空隙代表评估时间点；黑色实线和黑色虚线代表治疗时间；病理学缓解标注如上）
研究者发现，在nICI组中，患者的影像学评估结果与病理学评估结果截然不同。
经影像学评估，nICI组仅有1例患者出现临床完全缓解（cCR）；然而，经病理学评估，该组有11例患者均达到pCR（11/12）。因此，nICI组普遍出现假性残留（10/13；76.9%）。另外，根据RECIST评估标准，3例达到pCR的患者被评估为PD，导致假性进展的发生率为23.1%。
在淋巴结转移方面，nICI组患者出现持续淋巴结肿大，其中4例（30.8%）为新的淋巴结肿大，但在病理学评估中，无一肿大淋巴结被认为转移。
研究者并未在nCRT组观察到上述缓解模式：在nCRT组中，患者的影像学及病理学评估结果较为一致。
由此，研究者推测，该缓解模式为接受nICI的患者所特有的肿瘤缓解模式。
特殊缓解模式的独特病理学特征
研究者预测，“残留病灶”的病理学特征是导致假性进展和假性残留的组织学基础，由此对于切除标本进行了进一步探究。
对于达到/接近pCR的患者，nCRT组标本中观察到轻度纤维化和离散的淋巴细胞浸润，清晰的四层肠管排列；nICI组标本中则观察到因纤维化、免疫浸润和新血管形成而遭到破坏或无法区分的结构，这表明存在强大的免疫激活和创伤愈合的过程。值得注意的是，部分假性进展患者标本观察到明显增厚的肠层，结构模糊，强烈的免疫激活和纤维化，伴有高度增生的新生血管。
在淋巴结方面，nICI组肿大的淋巴结大于nCRT组，nICI组淋巴结观察到更多的生发中心。由此，研究者认为，生发中心增加、肿瘤清除后的残留坏死及纤维生成可能导致淋巴结肿大。
图2.新辅助治疗后的组织病理学评估
（A）标本病理特征热图
（B）nCRT组达到pCR患者的代表性切片
（C）nICI组达到pCR患者的代表性切片
总结
新辅助免疫治疗后患者pCR率较高，然而，经影像学评估原发性肿瘤和淋巴结容易造成肿瘤缓解的低估。
本研究证实了接受ICI治疗的直肠癌患者存在假性残留和假性进展，同时发现了该特殊缓解模式的潜在病理学基础。
这提示临床医生不可仅依赖单一手段，而应采用多种技术综合评估疗效后做出治疗决策，以避免不必要的器官切除。
责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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