桑蝶, 周华, 宗红, 等. 白蛋白紫杉醇治疗晚期乳腺癌疗效和安全性的多中心真实世界研究[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1114-1121.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20201118-01001.
目的
探讨白蛋白紫杉醇治疗晚期转移性乳腺癌的疗效及安全性。
方法
收集2013—2019年于中国医学科学院肿瘤医院、北京市朝阳区三环肿瘤医院、山东省肿瘤医院、郑州大学第一附属医院和河北大学附属医院接受白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗的晚期乳腺癌患者的临床病理资料，评价患者的治疗疗效和安全性。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用Log rank检验。
结果
203例晚期乳腺癌患者中位无进展生存时间为4个月，中位总生存时间(OS)为14个月；客观缓解率(ORR)为36.0%，疾病控制率(DCR)为81.3%。Luminal型、人表皮生长因子受体2(HER-2)过表达型及三阴性乳腺癌接受白蛋白紫杉醇治疗的ORR分别为37.3%、45.5%和31.0%，DCR分别为85.5%、68.2%和78.9%。复发转移后白蛋白紫杉醇在一线或者二线治疗与三线以上治疗患者比较，OS分别为22个月和11个月(P<0.001)，ORR分别为44.9%和30.4%，DCR分别为87.2%和77.6%(P＝0.018)；既往接受过传统紫杉类治疗再次行白蛋白紫杉醇治疗的患者，ORR为35.8%，DCR为82.1%。全组203例患者中，常见不良反应为手足麻木，其发生率为64.5%(131/203)，Ⅰ~Ⅱ度患者占比61.1%(124/203)；其他不良反应为白细胞下降(56.2%，114/203)、恶心、呕吐(36.9%，75/203)、血红蛋白下降(21.2%，43/203)、血小板下降(18.7%，38/203)和肝功能不全(18.2%，37/203)。
结论
白蛋白紫杉醇单药或者联合方案对晚期乳腺癌各种分子亚型、传统紫杉类耐药、多线化疗失败的患者仍有疗效，早期使用预后更佳，不良反应可控可管理，具有良好临床应用价值。
【关键词】乳腺肿瘤；白蛋白紫杉醇；疗效；不良反应
乳腺癌发病率居全球女性恶性肿瘤第1位，对女性健康造成了极大威胁。3%~10%的乳腺癌患者在首次确诊时即为晚期，而且早期患者给予根治性手术和多学科综合治疗后仍有30%~40%可发展为晚期乳腺癌。转移性乳腺癌中位生存时间为2~3年，虽难以治愈，但可通过化疗、内分泌或者靶向治疗改善患者生活质量，部分患者可长期带瘤生存。而对紫杉醇、多西他赛、蒽环类、环磷酰胺、铂类、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨和艾立布林等药物已经产生耐药的患者，如何选择化疗方案是肿瘤科医师面临的挑战。白蛋白紫杉醇通过纳米技术将紫杉醇与人体血清白蛋白结合，理论上在提高疗效的同时可降低不良反应。但由于价格等原因，白蛋白紫杉醇在中国乳腺癌的临床应用经验仍缺乏，目前国内外文献多为针对三阴性乳腺癌展开的单中心研究，样本量少，而对Luminal型乳腺癌的研究较罕见。本研究中，我们回顾性分析以白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗不同亚型晚期转移性乳腺癌的多中心数据，探讨患者的疗效和安全性。
资料与方法
1．临床资料：
选取2013年4月至2019年11月于中国医学科学院肿瘤医院、北京市朝阳区三环肿瘤医院、山东省肿瘤医院、郑州大学第一附属医院和河北大学附属医院的203例晚期乳腺癌患者，纳入标准：(1)诊断为乳腺癌，具有病理和免疫组化结果；(2)全面检查提示有远处转移，有可测量的病灶；(3)血常规、肝肾功能、心电图结果正常，符合化疗条件；(4)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分≤2分，预计生存时间>3个月。排除标准：(1)脑转移灶未控；(2)临床资料不全者；(3)双原发恶性肿瘤。203例患者均为女性，年龄24~87岁，中位年龄49岁。203例患者中，浸润性导管癌190例，浸润性小叶癌13例；Luminal型患者110例，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)过表达型22例，三阴性71例。2013—2018年间使用白蛋白紫杉醇治疗102例，其中白蛋白紫杉醇三线以上化疗患者74例(72.5%, 74/102)；白蛋白紫杉醇一线或二线治疗者28例(27.5%，28/102)。2019年使用白蛋白紫杉醇治疗患者101例，其中白蛋白紫杉醇一线或二线治疗50例(49.5%，50/101)，白蛋白紫杉醇三线以上治疗51例(50.5%，51/101)。激素受体阳性患者曾经接受一线至四线内分泌治疗75例(68.2%，75/110)。转移部位包括肝、肺、骨、脑、胸膜、腹膜、肾上腺、淋巴结、胸壁等。全组患者临床病理特征见表1。
2．治疗方法：
白蛋白紫杉醇使用总剂量按照260 mg/m2计算。143例患者200 mg(第1天和第8天)，53例患者400 mg(第1天)，均为3周方案；7例患者200 mg(第1天)，为2周方案。将白蛋白紫杉醇溶于40~80 ml生理盐水中，静脉滴注30 min，用药前患者未使用激素或抗组胺药物。常规每2个周期治疗后复查原发灶和转移部位CT或磁共振成像及乳腺系统肿瘤标志物，评价治疗疗效；每3周复查肝肾功能及心电图，每周复查血常规1~2次，评价治疗相关不良反应，直至肿瘤进展或患者出现不能耐受的不良反应停止化疗。
3．判读标准：
乳腺穿刺活检标本由病理科医师采用全自动免疫组化机进行检测，标本经石蜡包埋并制作成3 μm的切片。雌激素受体和孕激素受体判读标准：肿瘤细胞核染色阳性百分比≥1%，任何强度的着色判读为阳性；肿瘤细胞核染色阳性百分比<1%为阴性。HER-2阴性定义为免疫组化HER-2(1+)或(-)或HER-2(2+)、FISH HER-2/CEP17<2.0；HER-2阳性定义为HER-2(3+)或HER-2(2+)、FISH HER-2/CEP17 >2.0。Ki-67指数判读：阳性细胞为细胞核染色为淡黄色至棕黄色，400倍光镜下检查，随机选择10个视野，每个视野计数500个细胞，计算Ki-67阳性细胞数占总细胞数的比例。
4．疗效与不良反应评价标准：
参照实体瘤的疗效评价标准1.1版，完全缓解(complete response, CR)为所有靶病灶及非靶病灶消失；部分缓解(partial response, PR)为靶病灶长径之和减少>30%且非靶病灶未进展；疾病进展(progressive disease, PD)为靶病灶长径之和增加>20%或出现新病灶；疾病稳定(stable disease, SD)为靶病灶长径之和减少≤30%或增加≤20%；客观缓解率(objective response rate, ORR)为CR+PR/总例数×100%；疾病控制率(disease control rate, DCR)为CR+PR+SD/总例数×100%。不良反应评估参考美国国立癌症研究所扩大通用毒性标准4.0版进行。
5．观察指标及随访：
无进展生存时间(progression free survival, PFS)定义为从接受白蛋白紫杉醇治疗开始至首次出现疾病进展或患者死亡的时间。总生存时间(overall survival, OS)定义为从接受白蛋白紫杉醇治疗开始至死亡或最后随访时间。通过电话随访，随访截至2020年4月3日，随访时间为1~41个月，中位随访10个月。203例患者中，失访3例，失访率为1.5%。
6．统计学方法：
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验，多样本率比较采用非参数秩和检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。检验水准α＝0.05。
结果
一、治疗情况
全组203例患者中，其中125例为多线化疗及内分泌治疗失败患者。使用白蛋白紫杉醇单药方案治疗74例，白蛋白紫杉醇联合化疗方案71例(联合药物包括铂类、卡培他滨、替吉奥、蒽环类、吉西他滨、长春瑞滨)。白蛋白紫杉醇联合靶向药物治疗44例(靶向药物包括阿帕替尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，拉帕替尼、吡咯替尼)；白蛋白紫杉醇联合卡铂和曲妥珠单抗方案7例；白蛋白紫杉醇联合程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)单抗治疗7例。
二、疗效
203例患者均给予白蛋白紫杉醇治疗，中位治疗周期为5个周期，最长为17个周期，全组患者治疗疗效评价为CR 3例(1.5%，3/203)，PR 70例(34.5%, 70/203)，SD 92例(45.3%，92/203)，PD 38例(18.7%，38/203)，ORR为36.0%，DCR为81.3%。
1．不同分子亚型乳腺癌患者的疗效：
Luminal A型患者ORR为33.3%，DCR为60.0%；Luminal B HER-2(-)型患者ORR为37.3%，DCR为96.1%；Luminal B HER-2(+)型患者ORR为44.4%，DCR为83.3%；Luminal型(A型或B型不详)患者ORR为34.6%，DCR为80.8%；Luminal型患者ORR为37.3%，DCR为85.5%；HER-2过表达型患者ORR为45.5%，DCR为68.2%；三阴性患者ORR为31.0%，DCR为78.9%(表2)。
2．白蛋白紫杉醇治疗不同线数患者的疗效：
出现复发转移后一线或二线接受白蛋白紫杉醇治疗与三线以上接受白蛋白紫杉醇治疗的患者比较，疗效差异有统计学意义(P＝0.018)，其中三线或四线患者ORR为30.4%，DCR为79.7%；五线至八线治疗患者ORR为30.4%，DCR为73.9%。
3．不同治疗方案患者的疗效：
白蛋白紫杉醇单药治疗组与白蛋白紫杉醇联合化疗或靶向治疗组患者的疗效差异无统计学意义(P＝0.194，表2)。
4．紫杉类应用史患者的疗效：
曾在辅助治疗阶段或复发转移后有紫杉醇或(和)多西他赛治疗史的患者接受含白蛋白紫杉醇方案治疗，ORR为35.8%，DCR为82.1%；既往未接受紫杉类治疗患者的ORR为37.5%，DCR为75.0%，两组患者的ORR和DCR差异无统计学意义(P＝0.859，表2)。
使用白蛋白紫杉醇联合铂类药物治疗的患者39例，ORR为28.2%，DCR为94.9%，PFS为4个月，其中三阴性乳腺癌14例，ORR为28.6%，DCR为92.9%。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗4例，ORR为40.0%，DCR为100%。
三、安全性分析
全组203例患者中，常见不良反应为手足麻木，发生率为64.5%(131/203)，Ⅰ~Ⅱ度患者占比61.1%(124/203)；其他不良反应为白细胞下降(56.2%，114/203)、恶性、呕吐(36.9%，75/203)、血红蛋白下降(21.2%，43/203)、血小板下降(18.7%，38/203)和肝功能不全(18.2%，37/203)。白蛋白紫杉醇单药组(74例)和白蛋白紫杉醇联合化疗或靶向治疗组(129例)患者手足麻木分别占62.2%(46/74)和65.9%(85/129)，通常患者是在第3个周期化疗后出现，Ⅰ~Ⅱ度患者占比分别为60.8%(45/74)和61.2%(79/129)，5例患者因Ⅲ度手足麻木导致化疗药物减量20%并推迟化疗1周。两组患者白细胞减少发生率分别为45.9%(34/74)和62.0%(80/129)，给予重组人粒细胞集落刺激因子支持血象后恢复正常；血红蛋白下降发生率分别为14.9%(11/74)和24.8%(32/129)，2例患者延迟化疗；血小板减少发生率分别为16.2%(12/74)和20.2%(26/129)，2例患者因血小板减少化疗减量；恶心、呕吐发生率分别为25.7%(19/74)和43.4%(56/129)，经止吐处理恢复正常；肝功能不全发生率分别为13.5%(10/74)和20.9%(27/129，表3)，其中11例患者考虑为肝转移瘤进展所致。联合吡咯替尼或拉帕替尼帕治疗组患者中，皮疹和腹泻发生率分别为2.3%(3/129)和4.7%(6/129)。全组患者中未发生严重不良反应导致化疗停止，未出现过敏反应患者，无心脏不良反应。
四、生存情况
全组患者的中位PFS为4个月，中位OS为14个月，PFS最长24个月，OS最长41个月。Luminal型、HER-2过表达型和三阴性患者的中位PFS分别为4、3和3个月(P＝0.695，图1)，中位OS分别为14、24和15个月，差异无统计学意义(P＝0.260, 图2)。白蛋白紫杉醇一线或二线使用与三线以上使用患者的中位PFS分别为4和3个月(P＝0.119, 图3)，中位OS分别为22和11个月(P<0.001, 图4)。白蛋白紫杉醇单药和白蛋白紫杉醇联合方案治疗患者的中位PFS分别为3和4个月(P＝0.213，图5)，中位OS均为14个月(P＝0.683，图6)。
五、影响因素分析
白蛋白紫杉醇治疗线数以及疗效评价与无进展生存和总生存有关(均P<0.05，表4)。白蛋白紫杉醇治疗疗效及治疗线数为影响OS的独立危险因素(均P<0.05，表5)。
讨论
目前，美国国立综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会、中国肿瘤临床学会等权威指南推荐白蛋白紫杉醇可用于乳腺癌新辅助化疗及晚期一线或后线的解救治疗。本研究回顾性分析了既往6年以白蛋白紫杉醇为基础方案治疗晚期乳腺癌的临床观察结果，一线或二线接受白蛋白紫杉醇78例，三线及以上化疗方案125例，其中五线至八线治疗46例，本研究61.6%(125/203)为多线化疗失败患者。本研究中全组患者的ORR为36.0%，DCR为81.3%，中位PFS为4个月，中位OS为14个月，PFS最长患者24个月，OS最长41个月。既往接受过紫杉醇或(和)多西他赛治疗与未用过紫杉类治疗患者的疗效差异无统计学意义，提示有无紫杉类药物治疗史对疗效并无影响，白蛋白紫杉醇与多西他赛及紫杉醇不存在交叉耐药；五线以上患者接受白蛋白紫杉醇ORR为30.4%，DCR为73.9%，提示对于多线化疗失败的部分患者，白蛋白紫杉醇仍显示出较强的抗肿瘤活性。白蛋白紫杉醇单药组与联合化疗和(或)靶向药物组比较(中位PFS分别为3和4个月)，中位OS均为14个月，差异无统计学意义；有无内脏转移患者OS分别为14和21个月，但是，本组患者内脏转移患者占68.0%(138/203)，可能由于两组样本量的差距，两组患者总生存时间差异无统计学意义。本研究的近期疗效及远期生存结果与多数文献一致。
本研究从白蛋白紫杉醇用于不同解救治疗线数分析，白蛋白紫杉醇一线或二线治疗患者的中位PFS为4个月，与后线治疗差异无统计学意义。但是，白蛋白紫杉醇一线或二线治疗患者的中位OS为22个月，提示早线与三线以上治疗患者OS更优，差异有统计学意义。本研究数据显示，在2018年之前，72.5%(74/102)患者在三线以后接受白蛋白紫杉醇治疗，随着国际上白蛋白紫杉醇治疗乳腺癌的循证医学证据增多，2019年后白蛋白紫杉醇治疗时机提前，49.5%(50/101)患者在一线或二线使用白蛋白紫杉醇，也正因为白蛋白紫杉醇治疗时机的提前，改善了部分患者的远期生存。本研究中，白蛋白紫杉醇联合铂类药物患者39例，ORR为28.2%，DCR为94.9%，PFS为4个月，其中三阴性乳腺癌14例，ORR为28.6%，DCR为92.9%，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗4例，ORR为40.0%，DCR为100%，白蛋白紫杉醇联合铂类或吉西他滨方案对于三阴性乳腺癌DCR较优，具有较强的抗肿瘤活性。一项晚期三阴性乳腺癌一线治疗研究中，191例患者随机分成白蛋白紫杉醇+卡铂组、白蛋白紫杉醇+吉西他滨组或吉西他滨+卡铂组，结果显示，白蛋白紫杉醇+卡铂组ORR为71.9%，明显优于其他两组(分别为37.7%和43.9%)，PFS明显延长(分别为7.4、5.4和6.0个月)。有学者评估白蛋白紫杉醇联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，共纳入254例患者，结果显示，白蛋白紫杉醇联合顺铂可显著改善ORR(分别为81.1%和55.9%，P<0.001)和PFS(分别为9.9和7.5个月，P＝0.004)，而OS结果尚待观察。以上研究ORR及PFS优于本研究结果，可能因为本研究入组患者中61.6%(125/203)为多线化疗及内分泌治疗失败患者，白蛋白紫杉醇并非一线治疗，同样，验证了我们的结论，白蛋白紫杉醇治疗线数越早，患者预后更优。有研究显示，局部晚期不可手术或转移性三阴性乳腺癌程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)阳性患者中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇与单独化疗比较，可以改善患者的PFS(分别为7.5和5.0个月)和OS(分别为25和18个月)，PD-L1阳性是免疫治疗获益的预测因子。本研究中7例患者接受白蛋白紫杉醇联合PD-1单抗治疗，均在三线以后使用，且PD-L1表达未知，样本量小，在后续的前瞻性研究中应扩大样本量，通过检测PD-L1等寻找免疫治疗获益的优势人群。
本研究中Luminal型患者ORR为37.3%，DCR为85.5%；HER-2过表达型ORR为45.5%，DCR为68.2%，结论证实，不同分子亚型乳腺癌患者接受白蛋白紫杉醇均有疗效。国内外研究单独针对白蛋白紫杉醇治疗晚期Luminal型乳腺癌的研究少见，多数研究为在所有类型乳腺癌中进行分析，且样本量小，但其研究结果与本研究一致。基于本研究结果，无论乳腺癌的何种分子亚型，白蛋白紫杉醇均是晚期乳腺癌首选化疗药物之一。安全性分析方面，白蛋白紫杉醇或联合方案治疗晚期乳腺癌常见不良反应为手足麻木，发生率为64.5%，通常是在第3个周期化疗后出现，61.1%(124/203)患者为I~Ⅱ度，其次是骨髓抑制，白细胞下降、贫血及血小板下降。肝功能不全发生率为18.2%(37/203)，部分患者由于肝转移瘤导致肝功能不全，可能并非药物性肝炎。本研究严重不良反应发生率较低，无因不良反应停止化疗患者，未出现过敏反应及心脏不良反应。
综上所述，白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗晚期乳腺癌各种分子亚型、多线化疗失败、传统紫杉类耐药仍有显著疗效，但早期使用预后更优，不良反应可控，具有较好应用价值。
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