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【免疫双擎开创先例】晚期胃癌一线治疗快速进展，启用卡度尼利单抗联合化疗策略力挽危局

2023年02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗的不断探索与进展，免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗选择；而如何在保持治疗方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高治疗获益，是胃癌治疗进入免疫时代后所面临的重要临床需求之一。本期分享的这例晚期胃癌患者，一线采用药物SHR-1701/安慰剂联合化疗进展后，及时换用卡度尼利单抗联合化疗策略，用药仅一个半月即达到部分缓解，至今无进展生存时间已超半年，获得了令人满意的疗效。

锁爱莉

肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师

美国Emory大学医学院访问学者
陕西省抗癌协会化疗专委会青委主任委员
陕西省抗癌协会安宁疗护专委会副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员常委
陕西老年学会老年肿瘤专业委员会常委
一作/通讯作者SCI论文20余篇，IF>10的10篇
国家发明专利2项

病例介绍

一般资料

患者男，64岁，2022年4月13日以“上腹部隐痛不适半月”为主诉入院，既往史无特殊。排除明显禁忌后，2022年7月20日于我中心应用卡度尼利单抗联合白蛋白紫杉醇方案抗肿瘤治疗。

检查

病理
肉眼所见：“贲门胃底活检”小块低分化癌；
病理诊断
二代测序实体瘤118基因检测结果示，体细胞变异：Ⅰ类变异（无），Ⅱ类变异2个（PIK3CA E545K/TP53 C242F），Ⅲ类变异1个（PTCH1）；胚系变异：致病性变异（无），疑似致病性变异（无），意义不明确变异（无）；微卫星稳定性：未检测到微卫星高度不稳定（MSI-H）；PD-L1：阳性联合分数（CPS）＜1；Her2（-）。

诊断

结合患者临床表现、实验室检查及影像学检查，诊断为贲门及胃体中分化腺癌，cT4aN2M0 ⅢB期；PD-L1 CPS＜1。

治疗

完善相关检查符合SHR-1701-Ⅲ-308临床研究入组条件，于2022年4月15日开始行PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体（SHR-1701）/（安慰剂）联合替吉奥和奥沙利铂方案新辅助治疗，3周期后进行肿瘤评估，评效为疾病进展（PD），如图1所示。

2022年07月20日至今行卡度尼利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗9周期，2周期（2022年08月26日）复查CT，疗效评估达到部分缓解（PR），7周期（2023年01月13日）时复查CT，仍然维持PR，如图1所示。

微信图片_20230320185037.png 图1. 2022年04月08日CT：治疗前基线（左）；于2022年07月11日CT：SHR-1701治疗3周期后，疾病进展（中）；2022年08月26日CT：卡度尼利单抗治疗2周期后肿瘤明显缩小；2023年01月13日CT：卡度尼利单抗治疗7周期后疗效维持PR

治疗结果、随访及转归

患者2022年07月20日于我院首次接受卡度尼利单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，3周期后进行影像学检查示肿瘤明显缩小，达到PR，证实该治疗方案有效，继续使用该方案治疗至今，近期复查影像学证实仍保持应答状态，且总体安全性良好。于治疗7周期时行MDT建议患者外科手术切除，患者拒绝。目前仍在继续维持治疗中。

病例点评

徐农

主任医师，硕士生导师

中国临床肿瘤学术（CSCO）理事会理事
浙江省数理医学会肿瘤精准靶向治疗委员会主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
浙江省肿瘤靶向治疗指导中心副主任
中国医促会肿瘤内科分会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗委员会（CAMO）常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员

这是一例ⅢB期胃癌患者，其一线治疗纳入了双特异性抗体药物SHR-1701（PD-L1/TGF-βRII）联合化疗的新辅助临床试验，在治疗3周期后评效进展；二线治疗启用双特异性抗体药物卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）联合化疗的治疗方案，仅一个半月的时间即达到PR，肿瘤明显缩小，安全性良好，非常令人振奋。
可以看到，这例患者的治疗过程还是很有特色的，其前两线治疗均是采用了目前的探索热点类药物——双特异性抗体。我们知道，中国是胃癌大国，多数患者分期晚、生存差，既往晚期胃癌的治疗多以化疗为主。近年来，得益于免疫治疗在胃癌领域所取得的进展^[1-3]，其已成为晚期胃癌的标准治疗选择^[4]。但是，单免疫通路抑制方案的治疗获益仍较为有限，因此如何在保持治疗方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高治疗获益，是胃癌治疗进入免疫时代后所面临的重要临床需求之一。双特异性抗体就是其中一种策略，其通过靶向双通路，打击肿瘤的免疫抑制微环境，同时促进效应性T细胞地活化，促进免疫系统对于肿瘤细胞地杀伤，从而提高疗效。
卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路；其独特的Fc段效应沉默和四价结构设计有助于提升疗效和安全性^[5,6]，这也在既往临床研究中获得了验证。AK104-201研究是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究^[7]，旨在探索卡度尼利单抗联合mXELOX/XELOX一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。研究结果显示，卡度尼利单抗联合化疗缩瘤效果显著，针对全人群显示出良好应答优势：客观缓解率（ORR）达到65.9%，疾病控制率（DCR）达92.0%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.93个月，这也为患者争取手术机会带来了契机。全人群的长期生存获益也令人鼓舞，中位总生存（mOS）达17.41个月，中位无进展生存（mPFS）达7.10个月，无论患者CPS≥1或是CPS＜1，均显示出良好生存获益，正如该例患者在CPS＜1的情况下应用卡度尼利单抗治疗，仍然获得了很好的疗效，也再次验证了该研究结果。目前，卡度尼利单抗在晚期胃癌一线/二线治疗中均有研究在积极开展，期待更多数据的公布。
总体而言，卡度尼利单抗基于双抗结构优势，有望为晚期胃癌治疗提供“高效低毒“的双免疫通路抑制治疗方案。该例患者在一线治疗快速进展后，二线采用卡度尼利单抗联合化疗，至今PFS已超半年，且目前仍保持应答状态，为患者带来了良好的生存获益，也为患者获得长生存带来了契机！

参考文献

[1]Y.Y. Janjigian1, J.A. Ajani, M. Moehler, et al.Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (Chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 study.2021ESMO,Abstract LBA7.
[2]Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.
[3]J. Xu, H. Jiang, Y. Pan, et al.Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.2021ESMO, Abstract LBA53.
[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南（2022版）.
[5]Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis [published correction appears in Cancer Cell. 2015 Oct 12;28(4):543]. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295. doi:10.1016/j.ccell.2015.08.004.
[6]Lo Russo G, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade. Clin Cancer Res. 2019;25(3):989-999. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-1390.
[7]Jiafu Ji, et al.A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.2022ASCO-GI,Abstract 308.

责任编辑：QTT
排版编辑：Cindy.W

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