首页 > 文章详情

专访 | 常建华教授：莫博赛替尼国内获批闪耀EGFR exon20ins领域，更多探索值得期待

2023年03月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在EGFR突变中，EGFR exon20ins无疑是特殊的一种，它对传统EGFR TKI反应不佳、预后较差，给患者带来了极大的困扰。近年来，EGFR exon20ins成为了学术界的热点之一，各大国际大会上纷纷传来捷报。今年年初，全球首个口服EGFR exon20ins抑制剂莫博赛替尼在国内获批上市，改写了EGFR exon20ins的治疗格局。【肿瘤资讯】邀请中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授，来跟我们分享EGFR exon20ins突变治疗最新的进展，以及对莫博赛替尼的未来展望。

常建华

内科主任，医学博士，主任医师

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会肺癌组专家
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)血管靶向治疗专委会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)临床研究专委会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常务委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专委会副主任委员
深圳市医师协会肿瘤免疫治疗专委会后任主委
深圳市医师协会胸部肿瘤医师分会副主任委员

EGFR exon20ins预后差，期盼更有效的治疗手段出现

常建华教授：EGFR 20外显子插入突变（EGFR exon20ins）是医疗界近期比较关注的一个话题。2002年第一代EGFR小分子TKI上市，开创了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新的纪元，使驱动基因阳性晚期NSCLC患者获得了更长期的生存和更好的生活质量。

而在EGFR患者当中，有一部分患者应用EGFR TKI治疗的疗效并不理想。经过一段时间，随着研究进展和检测手段的进步，我们发现EGFR突变除了常见的L858R和外显子19缺失之外，还有其他的亚型，EGFR exon20ins就是其中一个难治性突变，对于EGFR一代、二代、三代TKI的治疗均不敏感，预后非常差。

根据相关的流行病学调查，EGFR exon20ins在NSCLC患者中的发生率约为2%，在EGFR突变中发生率约为12%，相对少见，在东西方人群中的发病率差距不大。目前的常规治疗包括靶向药物、化疗、免疫治疗的疗效都比较有限，迫切地需要更有效的治疗手段。

EGFR exon20ins为近年研究热点，希望之星浮出水面

常建华教授：正是因为EGFR exon20ins的难治性特点，使其成为了研发领域的一大挑战。很欣喜地看到近年来它已经成为各大医学会议的研究热点，无论是研发人员还是临床医生，都给予了这个靶点更多的关注，这个领域也出现了一批希望之星。

莫博赛替尼

首先是小分子药物莫博赛替尼，也就是TAK-788。这个药物在之前就吸引过业内人士的关注，报道了一些阳性结果。2022年的ESMO大会上公布了莫博赛替尼的真实世界研究结果^[1]，纳入了至少接受过1线治疗的EGFR exon20ins患者，其中80.75%（n=793）接受过铂类化疗。数据显示，患者使用莫博赛替尼后，中位至治疗终止时间（TTD）为4.73个月。值得关注的是在接受莫博赛替尼治疗≥2个疗程的389名 (49.05%) 患者中，中位TTD为10.18个月，可以看到莫博赛替尼可使EGFR exon20ins突变NSCLC患者取得临床获益（缓解或疾病稳定）。

图1. 莫博赛替尼治疗≥2个疗程患者中位TTD

莫博赛替尼是全球首个上市的针对EGFR exon20ins的口服靶向药物，于2023年1月11日于我国获批二线治疗适应症，开启了国内EGFR exon20ins NSCLC的靶向治疗时代。在它还被叫做TAK-788的时候，就曾经引起过轰动：2019年的ASCO大会上报道，莫博赛替尼在临床研究中的ORR达到43%^[2]，这在当时EGFR exon20ins治疗困境中是十分惊人的。

EGFR exon20ins的难治性来源于空间构象的改变，导致靶向药物无法有效地与其结合。exon20ins的插入位点不同，导致突变亚型多达100多种，EGFR TKI对于部分亚型是有一定疗效的，但总体而言疗效还是很不理想。在这种情况下，莫博赛替尼横空出世，在中位治疗线数为2（经一线治疗41%，二线治疗32%，三线及以上治疗27%）的患者中ORR达35%、PFS为7.3个月，中位OS超过20个月^[3]，在当时引起了极大的关注。

图2.莫伯赛替尼治疗后PFS和OS

EGFR exon20ins同样更常见于腺癌、不吸烟的女性患者，因此莫博赛替尼在治疗过程中并没有观察到新的安全性信号，而是与既往小分子TKI类似的腹泻、皮疹等，临床医生处理起来更为熟练，减少了用药的顾虑，增加了患者使用的机会。

舒沃替尼

舒沃替尼（DZD9008）也在2022年ESMO大会上公布了WU-KONG6的初步分析结果^[4]。它是一项开放标签、单臂多中心Ⅱ期研究，共纳入97名接受过铂类治疗的EGFR exon20ins NSCLC患者。BICR评估的客观缓解率（ORR）为59.8%，基线脑转移患者ORR为48.4%，中位治疗时间（mDoR）未达到，最长DoR目前已超过9.7个月。

CLN-081

CLN-081在2022年ASCO大会上公布了早期研究结果^[5]。前期剂量递增和剂量扩展试验确定CLN-081Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）为100mg BID。截至2022年5月9日共入组73例符合条件的患者，中位治疗线数为2（1-9），其中39例接受100mg BID治疗患者ORR为41.0%（16/39），均为部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）高达97.4%（38/39），中位无进展生存期（PFS）为12个月（95%CI：5~NC）。

Amivantamab

另外一个大家比较熟悉的是Amivantamab，它是针对EGFR和MET的双特异抗体。今年ESMO大会报道了一项Amivantamab对比日本真实世界治疗方案用于EGFR exon20ins突变晚期NSCLC的研究^[6]。AMI组接受过一线、二线、三线治疗的患者比例分别为39.3%、24.6%、36.1%，外部对照组经过校正匹配后达到了相同的比例。结果显示 AMI组与外部对照组的ORR分别为41.7% vs 14.1%（P<0.001）；中位 PFS分别为6.7个月 vs 4.7个月（HR= 0.59，95% CI 0.45-0.78），也是相对不错的药物。但作为注射药物，注射部位的不良反应值得我们关注，相比之下口服药物可能是安全性更好的选择。

从后线到前线不断推进，精准治疗仍需探奥索隐

现在不管是靶向治疗或者免疫治疗，都在探索更加精准的人群筛选。现在对一些有合并突变的患者，我们经常会采用联合治疗，而一些耐药的患者，我们可能会采用多学科治疗。另外现在我们不光在晚期患者中观察到了理想的疗效，治疗也在逐渐前移。比如ADAURA研究已经取得了阳性结果，三代EGFR TKI奥希替尼已经获批作为NSCLC的辅助治疗，并且在进一步探索新辅助治疗。不光是EGFR TKI，其他免疫治疗小分子抑制剂也在探索围手术期治疗，期待更早期的患者能够从中获益。

同样，对于EGFR exon20ins的患者，我们也可以采取这个思路。在晚期患者中，目前最好的ORR在30-50%之间，这个数字能不能进一步提高？未来联合治疗的方案，包括对于伴随颅内转移灶患者的治疗，也值得更进一步的探索。从晚期EGFR exon20ins患者的治疗，逐步前推至局部晚期、围手术期的治疗。如果能获得更好的缩瘤效果，手术和放疗造成的损伤会更小一点，获得长期生存，达到根治效果，这是我们对于EGFR exon20ins未来的期待。

另外是分子检测方面，除了EGFR exon20ins的基因检测以外，还可以探索其他更敏感的检测指标。例如MRD能否在治疗过程中甚至治疗早期提示复发可能，让临床医生及时调整治疗方案。对于预后预测的探索也是免疫治疗或靶向治疗共同的方向，这也会带领精准治疗进入一个全新的境界，这是肿瘤医生和肿瘤患者共同的期待。

参考文献

1.Lee, V.H.F., et al.. Annals of Oncology, 2022. 33: p. S1059.
2. Gregory J. Riley, et al. presented at ASCO 2019
3. Suresh Ramalingam, et al. presented at ESMO 2022.
4. Mengzhao Wang, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064
5. Helena Alexandra Yu, et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9007)
6. Tae Min Kim, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064

仅供医疗卫生专业人士使用

审批编码：VV-MEDMAT-82889

审批时间：2023年3月

责任编辑：肿瘤资讯-Cheron
排版编辑：肿瘤资讯-Krystal

本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。