临床解读
胸外科 副主任医师
浙江省医学会胸心外科分会青年副主委、秘书
浙江省医学会胸外科学分会委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专委会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
首先提出no-waiting肺段切除法
首先提出食管癌术后消化道气道瘘的分型与处理策略
2017年获中国医师协会胸腔镜手术（食管组）浙江赛区第一名
以主要执笔人成功申请国家重大疑难疾病提升工程项目
2018年成功发起温岭市万人肺癌筛查项目
发表论文20余篇，SCI收录8篇;主持省自然及浙江省卫生厅课题各一项，参与国家自然科学基金一项
手术切除作为Ⅰ期NSCLC治疗的首选方法，其切除范围在过去的十几年中一直存在争论。
1995年，北美肺癌研究组（Lung Cancer Study Group）通过一项随机临床试验（RCT），发现亚肺叶切除会降低Ⅰ期NSCLC肿瘤相关性生存和增加局部复发率[1]。这项RCT奠定了肺叶切除是Ⅰ期NSCLC手术方式的金标准。在最近的十几年时间里，随着肺部CT检查的普及和分期方法的进步，更小和更早期的肿瘤被检查出来，这重新点燃了人们对临床IA期NSCLC患者亚肺叶切除术的兴趣。2022年日本研究者报告了一项大型随机试验（JCOG0802）的结果，该试验在肿瘤≤2 cm的临床IA期NSCLC（包括纯实性结节）患者中比较了肺叶切除术和和解剖性肺段切除术[2]。在总生存期（主要终点）方面，解剖性肺段切除术优于肺叶切除术，在无复发生存期方面，解剖性肺段切除术不劣于肺叶切除术。这项研究虽然引起了肺癌学界的震动，但并没有写进指南。
相比于JCOG0802设计，CALGB 140503研究更加激进。排除纯磨玻璃结节，亚肺叶切除组中近60%的患者采用楔形切除。总共纳入了来自3个国家83个中心的697名患者，结果是：对于总体复发，两组患者没有明显差异（5年DFS：亚肺叶63.6% VS 肺叶64.1%）；在OS方面，接受亚肺叶切除的患者与接受肺叶切除患者相似（5年OS：亚肺叶80.3% VS 肺叶78.9%）。 同时，该研究比较了两组患者的肺功能，结果表明：接受肺叶切除术后6个月的患者FEV1相比于基线的下降幅度略大于接受亚肺叶切除术的患者。
CALGB 140503结果仅适用于经过严格挑选的外周型 NSCLC（位于肺野外1/3），根据影像学标准，这些患者属于临床 T1aN0期 （肿瘤大小≤2 cm），并且经病理证实没有肺门和纵隔淋巴结转移。尽管如此，此研究颠覆了1995年肺癌研究组的结论，取得了与JCOG0802相似的结果，为≤2 cm的非磨玻璃NSCLC可实施亚肺叶切除提供了有力证据。
本研究略有遗憾的是，对于术后病理证实有气腔内播散或有神经脉管侵犯的患者是否需要补充肺叶切除未做描述。另一方面，此研究没有对淋巴结清扫范围提出强制性要求，而要求做肺门和两站纵隔淋巴结采样，仅有1.8%亚肺叶切除术的患者和2.6%肺叶切除术的患者术后只出现区域复发。那么，我们不禁需要思索，是否符合此研究的患者不需要系统性淋巴结清扫？肺功能评估仅在术后6个月，缺乏更长时间的评估，因而亚肺叶切除是否真的对保留肺功能有益值得进一步研究。
统计解读
复旦附属中山医院 生物统计室 统计师
复旦大学循证医学中心成员
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇,累计影响因子超过150
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO, Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学
研究设计
本研究是非劣效研究，主要研究终点是DFS，研究假设是亚肺叶切除术在DFS上非劣于肺叶切除术。对于非劣效研究确定非劣效界值是研究设计的关键。在CALGB 140503研究中，非劣效界值是通过研究团队和外科医生的广泛讨论后确定的，并且通过了NCI胸部指导委员会的批准。研究者预计肺叶切除患者的5年DFS率为65%（中位DFS=8.045年），接受亚肺叶切除术的患者5年DFS率不能低于57%（中位DFS=6.165年）。非劣效界值是8%的5年DFS率差异，换算成HR=1.306。本研究预设的非劣效界值为8％的5年DFS率差异相对偏高，有调查研究显示，各个年龄段的患者对于3%。之所以选择8％的非劣效界值更多的也是从可执行性上考虑，样本量过大带来的时间和经济成本压力都会降低研究的可行性。
样本量计算和期中分析计划
本研究预计在351个DFS事件数之后进行最终分析。有80%的把握度在单侧0.05的水平拒绝无效假设，即亚肺叶切除术的与接受肺叶切除术的患者相比，复发风险HR<1.306。本研究采用了单侧的0.05的α，等价于双侧的0.1，因此最终结果报告HR的时候都是报告的90%CI。
本研究同时预设了非劣效性期中分析（即有早期证据显示可以达到非劣效性）和无效性期中分析（达到非劣效的概率很低）。本次报告的结果是期中分析的结果，发生的事件数为278例，占预计总事件数的比例为79.2%,对应的α界值是0.028.
随机化
符合条件的患者首先使用肿瘤患者登记网络登记系统进行预登记，一旦患者在手术中确认符合全部入组标准，则进行随机。该过程类似于JCOG0802的二次登记的随机过程，可以最大程度的减少不符合入组条件的患者参与随机化。本研究采用了分层区组随机化，分层因素有三个：肿瘤大小（<1cm、1-1.5cm或>1.5-2.0cm）、组织学类型（鳞状细胞癌、腺癌或其他）和吸烟状态（从未、以前或现在）。分层区组随机化可以保证分层因素在两组之间分布均衡，但是也可能带来新的问题。本研究有三个分层因素，而每个分层因素又有三个层次，组合在一起就有3*3*3=27层。每一层内部进行区组随机化。每一层分配到亚肺叶切除组和肺叶切除组的人数可能会有差异，27层组合在一起就有可能造成明显的人数分布不均衡。因此本研究虽然是1：1入组，最终两组患者相差17个人（340 vs 357），相差比例接近5%。这一点上JCOG0802研究采用了动态随机化的方式，可以更好的避免这种情况的出现。JCOG0802研究分层因素有5个，而且样本量更大，但是最后两组的人数仅相差2人。
研究结果
本研究最终入组了来自83家中心的697名患者，其中亚肺叶切除组340人，肺叶切除组357人，虽然两组入组人数有差异，但是基线因素分布是均衡的。
中位随访7年后，在意向分析集（ITT）集（所有参与随机化的患者）中，亚肺叶切除术的DFS率不劣于肺叶切除术（HR=1.01；90%可信区间为：0.83-1.24，P=0.02,小于期中分析的α界值0.028）。亚肺叶切除术后的5年DFS为63.6%（95%可信区间：57.9-68.8），肺叶切除后的DFS为64.1%（95%可信区间：58.5-69.0）。在符合方案集的分析中，DFS的分析结果与ITT集高度一致（HR=1.02, 90%可信区间为：0.83-1.25），确认了非劣效的达到。亚组分析显示疗效在不同亚组之间具有高度一致性。
两组OS的结果也是类似的，HR=0.95，95%可信区间：0.72-1.26。亚肺叶切除术后的5年总生存率为80.3%（95%CI，75.5-84.3），肺叶切除术后为78.9%（95%CI：74.1-82.9）。基于符合方案集的结果与ITT集结果也高度一致。这里需要注意DFS和OS报告上的两个重要差异：首先是，OS的结果没有报告P值，所下结论新英格兰原文用的是“similar”,而DFS的结果报告了P值，结论是“not inferior to”之所以有这样的差异是因为DFS是主要研究终点，无论样本量计算还是一类错误控制都是基于DFS，而OS是次要研究终点，没有计算样本量也没有考虑所谓的一类错误控制的问题，因此不能报告P值，也不能下非劣或者优效等具有明确统计学指向的结论，只能说两者这结果类似。其次是DFS的HR报告的是90%可信区间，OS报告的是90%可信区间，因为DFS的α设定为单侧0.05，相当于双侧0.1，所以报告90%可信区间。OS在设计时没有考一类错误控制问题，所以按照习惯报告95%的可信区间即可。
统计学解读小结
CALGB 140503研究研究作为一个非劣研究，虽然在设计之初，为了考虑研究的可行性，在非劣效界值设定上做出了让步，选择了一个相对较大的非劣效界值，但是最终的结果无论从DFS率还是HR的角度都确认了亚肺叶切除组非劣于肺叶切除组，而且ITT分析和符合方案集分析的结果高度一致，增加了结果的可信度。
本研究与JCOG0802研究一起确认了亚肺叶切除术在疗效上，特别是DFS上不劣于肺叶切除术。但是两个研究在OS的结果上大相径庭。JCOG0802研究发现在亚肺叶切除术在OS上优于肺叶切除术，差异具有统计学意义，而CALGB 140503研究虽然在OS上不能进行正式的统计学推断，但是两组OS结果类似。
CALGB 140503研究的优势在于其是国际多中心的临床研究，研究的代表性更好。而JCOG0802研究的优势在于其主要研究终点是OS，针对OS结果可以下确证性的结论，样本量更大，而且随访质量要好于CALGB 140503研究。
JCOG0802研究在随访满五年时删失的患者两组各只有6例，比例在1%左右，而且CALGB 140503研究研究在随访满五年时删失的比例超过10%,包括失访的患者（早期退出和失访的患者两组各有27人）和未完成5年随访的患者。
目前由中国研究者牵头的在中国人群中比较比较亚肺叶切除术和肺叶切除术的三期随机对照研究也在进行中，期待中国研究的结果能够为中国早期肺癌患者手术方式的选择提供高级别的循证医学证据。
研究摘要
背景：随着早期周围型非小细胞肺癌(NSCLC)的发现率增高，亚肺叶切除术是否能够取代肺叶切除术成为新的研究热点。
方法： 我们进行了一项多中心、非劣势的3期试验（CALGB140503），临床分期为T1aN0(肿瘤直径≤2cm)的非小细胞肺癌患者在术中确认淋巴结阴性后被随机分配接受亚肺叶切除或肺叶切除术。主要终点是无病生存率（DFS），定义为从随机化开始到疾病复发或因任何原因死亡的时间。次要终点是总体生存率、局部区域和全身复发率以及肺功能情况。
结果：从2007年6月至2017年3月，共有697例患者被分配接受亚肺叶切除术(340例)和肺叶切除术(357例)。中位随访7年后，亚肺叶切除在无病生存率方面不劣于肺叶切除(疾病复发或死亡的风险比为1.01；90%可信区间[CI]为0.83-1.24)。此外，亚肺叶切除术后的总体生存率与肺叶切除术后相似(死亡风险比为0.95；95%可信区间为0.72-1.26)。亚肺叶切除术后5年无病生存率为63.6% (95%CI，57.9-68.8)，肺叶切除术后5年无病生存率为64.1% (95%CI，58.5-69.0)。亚肺叶切除后的5年总生存率为80.3% (95%CI，75.5-84.3)，肺叶切除后的5年总生存率为78.9% (95%CI，74.1-82.9)。在局部区域或远处复发的发生率方面，两组之间没有显著差异。在肺功能方面，肺叶切除术后预计FEV1百分率下降幅度大于亚肺叶切除组。
结论：对于肿瘤直径≤2 cm且病理证实肺门和纵隔淋巴结阴性的周围型NSCLC患者，亚肺叶切除术在无病生存率方面不低于肺叶切除术。两种手术的总体生存率相似。
CALGB 140503全文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212083?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
排版编辑：xiaodong
[1] Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-22.
[2] Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022;399:1607-1617.
苏公网安备32059002004080号
