首页 > 文章详情

陈丽昆教授团队脑转移研究再添成果—前瞻性随机对照多中心研究（GAP BRAIN）为EGFR突变非小细胞肺癌脑转移一线治疗再添新选择

2023年02月17日

近期，由中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队发起的一项多中心、3期、随机对照临床研究（GAP BRAIN）结果在线发表于JAMA子刊 JAMA Network Open（IF：13.353），该研究纳入EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者，一线接受EGFR-TKI吉非替尼联合化疗对比吉非替尼单药治疗，结果显示，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药能显著提高患者的颅内无进展生存期（iPFS），总体无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并且不良反应可控，为EGFR突变肺癌脑转移患者的一线治疗提供新选择。

初诊晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中脑转移发生率约20%，EGFR突变NSCLC中更高达40%。脑转移严重影响患者的预后，改善这部分患者的治疗结局，是提高EGFR突变肺癌患者疗效的关键瓶颈。

对于EGFR突变阳性肺癌脑转移，EGFR-TKI已成为标准一线治疗，BRAIN研究显示一代TKI（埃克替尼）对比传统化疗联合全脑放疗能显著提高EGFR突变脑转移患者的颅内无进展生存期，并呈现更好的安全性。但一代EGFR TKI平均在10个月左右产生耐药，提高疗效、克服耐药的策略包括三代EGFR-TKI的应用和EGFR TKI的联合治疗。三代TKI具有更好的中枢神经系统通透性，FLAURA研究显示奥希替尼在脑转移亚组的PFS可达到15个月，从而成为EGFR突变患者的标准一线治疗，但相比对照组未显示出显著的总生存优势，并且奥希替尼耐药机制复杂，后续治疗选择有限。EGFR-TKI联合治疗是另一种延缓TKI耐药的方式，目前的联合治疗方案包括TKI 联合抗血管生成治疗和联合化疗。NEJ 009研究提示吉非替尼联合化疗能明显提高肺癌患者的生存期，但针对肺癌脑转移缺乏证据。因此，中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授团队联合国内6家中心，发起这项国内外首个多中心、3期、随机对照临床研究（GAP BRAIN），探索EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变肺癌脑转移的有效性和安全性。

GAP BRAIN研究纳入既往未接受治疗的EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移患者，颅内至少有3个转移灶或1-2个转移灶但不适宜或拒绝局部治疗，至少有一个可评价病灶（采用modified RECIST 1.1评估标准，可评价病灶最大径大于5mm）。入组患者随机分配到试验组（接受吉非替尼联合培美曲塞/铂类化疗4-6周期后，吉非替尼联合培美曲塞维持治疗直至疾病进展）和对照组（吉非替尼单药治疗直至疾病进展）。研究主要终点是颅内无进展生存期iPFS，次要研究终点包括总体无进展生存期、总生存期、颅内客观缓解率、总体客观缓解率和安全性。

2016年1月至2021年8月，共161例EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者纳入研究，截止2022年2月，中位随访时间21.1个月。研究结果显示，吉非替尼联合化疗组的中位iPFS为15.6个月（95%CI 14.3-16.7），明显高于吉非替尼单药组的9.1个月（95%CI 8.0-10.2）(HR, 0.36; P <0 .001)。事后亚组分析显示，无论EGFR突变类型、脑转移多寡、最大脑转移直径以及是否存在颅外转移，联合治疗的iPFS均明显优于TKI单药，在合并TP53突变的患者也存在具有统计学意义的获益。颅内疗效评估显示，吉非替尼联合化疗的iORR明显高于吉非替尼单药组（85% vs 63.0%，P =0.002）。

图1. 颅内无进展生存期(上图)及亚组分析(下图)

表1. 颅内、颅外及全身疗效评估

全身疗效评估显示，吉非替尼联合化疗组的总体PFS（16.3个月vs. 9.5个月; HR 0.39, P <0.001）、ORR（80.0% vs 64.2%，P=0.03）均明显高于单药吉非替尼组。在数据截止时，全组59%患者死亡，吉非替尼联合化疗组的中位总生存期显著高于吉非替尼单药组（35.0 vs. 28.9 months，P=0.04）。

图2. 全身无进展生存期(上图)及总生存期(下图)

在安全性方面，试验组40%的患者及对照组21%的患者发生3级及以上的不良事件，两组最常见的3级及以上不良事件均为转氨酶升高。
在一线治疗进展后，77例患者接受耐药后基因检测（试验组39例，对照组38例），吉非替尼联合化疗组进展后T790M突变率为30.8%，吉非替尼单药组T790M突变率为50.0% (P = 0.11)。试验组和对照组二线接受三代EGFR-TKI的无进展生存期无明显差异(7.7 vs 8.5 months; P = 0.75)。
GAP BRAIN研究是第一项在EGFR突变NSCLC脑转移患者比较TKI联合化疗和单纯TKI的颅内疗效的随机对照研究，结果证实吉非替尼联合化疗较单纯吉非替尼能明显提高EGFR突变肺癌脑转移患者的iPFS和OS，并且在绝大部分亚组均存在颅内疗效的优势。研究结果发现，对于EGFR L858R，合并TP53共存突变等TKI单药疗效欠佳的患者人群，吉非替尼联合化疗仍然具有颅内疗效优势，为EGFR突变肺癌脑转移患者一线治疗提供了新选择。
中山大学肿瘤防治中心内科陈丽昆教授是本文通讯作者，中山大学肿瘤防治中心内科侯雪副主任医师、李美辰博士、梅州市人民医院吴国武主任医师、佛山市第一人民医院冯卫能主任医师是本文共同第一作者。

通讯作者：陈丽昆，中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任医师，教授，博士生导师。广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长、中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员、广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员、广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委、CSWOG肺癌专业委员会常委、广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常委、广东省转化医学学会肿瘤学分会常委、中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员、广东省健康管理学会肿瘤学专业委员会委员、广东省医学会肿瘤学专业委员会委员、荣获2008赛克勒中国医师年度奖、2019广州实力中青年医生及2021羊城好医生。

侯雪，中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师，硕士研究生导师，肿瘤学博士。中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才计划” 获得者、广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会副主任委员兼秘书长、广东省抗癌协会化疗专业委员会青委会常委、广东省女医师协会肺癌专业委员会常委、广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员、中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）肺癌专业委员会委员。

李美辰，中山大学肿瘤防治中心，内科在读博士。博士就读于中山大学肿瘤防治中心内科，本科及硕士毕业于中山大学，研究方向：肺癌脑转移的临床和转化研究。以第一及共一作者在BMC medicine，JAMA network open，clinical and translational medicine， oncoimmunology，lung cancer等杂志发表SCI论文多篇，以第一作者在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）进行多项口头汇报及壁报讨论。

吴国武 ，梅州市人民医院肿瘤内一科副主任、主任医师、硕士生导师、药物临床试验肿瘤科专业负责人。广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员、广东省基层医药学会中西医结合肿瘤专业委员会副主任委员、广东省胸部疾病学会遗传学专委会副主任委员、广东省精准医学应用学会肺癌分会常务委员、广东省医学会肺部肿瘤学分会委员、梅州市抗癌协会理事长、梅州市医学会肿瘤学分会主任委员。

冯卫能，佛山市第一人民医院头颈胸肿瘤内科主任，主任医师、硕士研究生导师。中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员、广东省医学会肺部肿瘤学分会副主任委员、广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员、广东省胸部肿瘤防治研究会副理事长、广东省转化医学学会肿瘤学分会副主任委员、广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员、广东省精准医学应用学会肺癌分会副主任委员、广东省医学会临床研究学分会常委、广东省临床试验协会理事、广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委、佛山市医学会肺部肿瘤学分会主任委员。