本文精选6篇在2023年1月份发表的结直肠癌领域文献：
AVETUX研究的转化分析和最终疗效：Avelumab、西妥昔单抗联合FOLFOX用于转移性结直肠癌1
在转移性结直肠癌(mCRC)中，免疫检查点抑制剂(ICB)单药有效性迄今为止仅限于微卫星高度不稳定性(MSI-H)肿瘤患者。遗憾的是，大多数mCRC患者为微卫星稳定(MSS)型。因此，迫切需要新的联合策略来增强MSS型肿瘤的免疫原性，以增加能从ICB中获益的患者数量。AVETUX是由AIO发起的在德国10家中心进行的一项单臂多中心II期临床试验，旨在评估抗PD-L1单抗Avelumab联合西妥昔单抗和mFOLFOX6一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC患者的疗效，主要终点是12个月的无进展生存(PFS)率。
研究共计纳入41例患者，其中可评估缓解的RAS/BRAF野生型患者39例。先前在2020年ASCO GI大会上报道了中位随访期16.2个月的疗效数据，12个月的PFS率为40%，中位总生存期(OS)尚未达到。本文更新了最终疗效，中位随访时间为33个月，最终OS为32.9个月（0.8-47.1个月），PFS为11.1个月（0.8-22.3个月），缓解深度高，中位肿瘤退缩67.5%（图1）。此外，该研究大部分为MSS型患者，前期通过测序分析观察到在一些表达高亲和力FcγR3a的患者中，PD-L1突变介导avelumab亚克隆免疫逃逸，表现出高于整体人群的治疗获益。因此，研究者进一步探索了可以从该方案获益的优势人群，发现肿瘤浸润淋巴细胞和外周血单核细胞的克隆性和多样性与缓解密切相关。
图1：AVETUX研究中39例患者PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier值，以及放射学审查评估证实的最佳缓解(C)
总体而言，该研究表明在标准治疗的基础上再联合免疫治疗，疗效可能进一步增加。同时提出T细胞克隆性和多样性可作为治疗反应的潜在标志物。结果需要在更大样本量中进一步验证。
小编说：近年来，随着ICB单药在MSI-H人群中的疗效验证，对于MSS型患者是否也可以从免疫治疗中有进一步获益，成为探索的焦点。很遗憾，迄今为止ICB单药并未突破现有标准治疗的瓶颈，探索方向进而转向联合。西妥昔单抗作为一种IgG1单克隆抗体，具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用，还能够募集anti-EGFR T细胞以及CD8+和CD3+T细胞。此外，还可以通过与ICB可能的协同作用增加PD-L1表达并诱导免疫抑制。AVETUX研究展现了西妥昔单抗、化疗和ICB的联合前景，最终疗效结果显示一线中位OS为32.9个月，此外该组合还观察到非常高的缓解深度，中位肿瘤退缩达67.5%。当然，并非所有患者均能从联合免疫治疗的方案有额外获益，识别可以预测这类新型联合治疗反应的生物标志物，从而对进行患者分层，并将可能无应答患者给与其他治疗方法，是进一步探索的方向。该研究发现了3个治疗周期后TiL多样性和克隆性，以及PBMC多样性可能成为潜在标志物，或许可以对后续人群筛选或临床试验设计提供更多的思路。
抗EGFR治疗再挑战延伸转移性结直肠癌患者的持续治疗2
在RAS野生型mCRC患者中，抗EGFR单抗联合化疗是一线治疗的标准选择。接受基于抗EGFR治疗期间疾病进展的患者，若继续进行抗EGFR治疗，由于抗EGFR治疗的选择压力，EGFR胞外结构域(EGFR-ECD)的抗体结合位点的点突变可能随着时间的推移而产生，并且通过KRAS、NRAS和其他突变的下游信号传导的组成性激活也可能产生耐药性。值得注意的是，RAS和EGFR-ECD的突变克隆是出现在对抗EGFR耐药后的肿瘤中，并会在抗EGFR治疗暂停后开始发生衰变，半衰期分别为3.4和6.9个月，累积半衰期为4.4个月，并呈指数衰减。这种克隆衰变为再挑战提供了依据。临床研究结果表明，部分接受抗EGFR单抗再挑战的mCRC患者表现出持久缓解。因此，使用抗EGFR单抗再挑战代表了一种新的治疗选择，值得在临床试验中进一步研究。
在这篇综述中，作者总结了一线抗EGFR治疗进展后mCRC患者再挑战或再引入的分子机制，并分析了目前使用液体活检作为选择再挑战治疗的方法的证据。此外，还概览了本领域已发表的试验和正在进行的试验（表1，表2），并概述了再挑战在当前临床环境中的潜在作用和意义。
表1：抗EGFR药物再挑战/再引入试验总结
表2：正在进行的抗EGFR药物再挑战/再引入试验总结
小编说：多项临床研究证实，在前线治疗中使用过抗EGFR单抗，后续仍可进行抗EGFR单抗再挑战治疗，然而识别出哪些患者能够获益更多，目前仍是未被满足的临床需求。既往通常根据无抗EGFR单抗治疗间期进行识别：抗EGFR治疗方案间隔适当（通常是≥6个月），以及间隔较长的既往缓解者似乎对再挑战应答更好(Liu X, BMC Cancer 2015)。然而，近期一项多中心分析数据表明，临床因素如无抗EGFR治疗线数、无抗EGFR单抗治疗间期、原发肿瘤部位和从诊断至复发的时间，均与再挑战的缓解率或PFS无关(Rossini D, Clin Colorectal Cancer 2020)。伴随着液体活检的发展，为精准再挑战提供了更多的依据，已广泛应用在临床试验中，包括正在进行中FIRE-4研究，这也是西妥昔单抗再挑战的第一项Ⅲ期临床试验(NCT02934529)，对比西妥昔单抗+伊立替康/FOLFIRI再挑战和医生选择的非抗EGFR治疗方案，纳入了迄今为止研究西妥昔单抗再挑战数量最多的患者（一线N=450，计划230例接受再挑战治疗），将为抗EGFR单抗在mCRC患者中的持续治疗提供进一步的证据。
在BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者中康奈非尼联合西妥昔单抗相关的不良事件：BEACON CRC研究的深入分析3
BRAF抑制剂康奈非尼（encorafenib）联合西妥昔单抗已被FDA批准用于BRAFV600E突变型mCRC患者，基于Ⅲ期BEACON CRC研究的阳性结果，针对既往1-2线治疗后进展的BRAFV600E突变型mCRC患者。考虑到胃肠道肿瘤学家对于该联合用药的经验有限，本文提供了BEACON研究中康奈非尼+西妥昔单抗的关注不良事件(AEI)的详细报告，以期帮助患者的临床管理。
该研究深入分析了在双靶治疗组中的AEI，包括皮肤病学不良事件(AE)、关节痛/肌痛、恶心/呕吐、腹泻、腹痛、疲乏/无力和肾毒性，以及与这些AE相关的临床特征、AE分级、发生时间和消退时间。安全性分析包括随机接受双靶治疗的216/220例患者。结果显示，最常发生的AEI为皮肤毒性(75.5%)，其次为关节痛/肌痛(56.0%)和疲乏/无力(56.0%)。除肾毒性外（7例患者；5/7例患者为3级或4级），大部分AE为1级或2级。女性中大部分AE比男性更常见（恶心/呕吐、腹泻、腹痛、皮肤病学AE和关节痛/肌痛）。恶心/呕吐、腹痛和疲乏/无力在年龄≥70岁的患者中更常见（表3）。大多数AE发生在早期，即治疗的前1-2个月内，并在1-2周内消退。此外，联合治疗的疗效似乎与一些AEI的发生有关，发生关节痛/肌痛或皮肤毒性患者的生存结局更好，相较于未发生的患者OS和PFS显著延长（表4）。
表3：任何级别不良事件(AE)的总体发生率以及按年龄和性别列出的发生率
表4：接受康奈非尼+西妥昔单抗或对照治疗且发生和未发生关注不良事件(AEI)的患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)
总体而言，该分析表明，除罕见的肾毒性病例外，康奈非尼+西妥昔单抗在大多数患者中耐受良好，大多数AEI的严重程度为轻度至中度，发生早且消退快。
小编说： BRAFV600E突变型mCRC初始标准化疗结果差强人意，强化治疗的尝试又收效甚微。BRAF抑制剂单药或BRAF和MEK双重抑制同样缺乏疗效，这与EGFR介导的适应性反馈有关。通过一系列迭代研究，已经证实了BRAF、MEK和EGFR联合抑制方案的有效性。在BEACON CRC研究中，与标准化疗相比，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗显著改善了既往接受过治疗mCRC患者的OS、PFS和ORR。基于此已获FDA批准，成为BRAF突变mCRC新的二线及后线标准治疗。与此同时，新联合方案的安全性特征备受关注。西妥昔单抗用于mCRC的治疗已有十多年的历史，临床医生对其安全性/耐受性非常熟悉，去年BEACON研究披露的生活质量报告显示，联合方案可延迟既往接受过治疗患者的QoL下降，本文也进一步展示了良好的安全性。该方案推进到一线的探索也正在开展中，期待更多的数据披露。
转移性结直肠癌患者
接受靶向治疗的生存结局4
目前指南推荐mCRC患者接受的靶向治疗，包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具体取决于是否存在特定基因突变。由于大多数一线靶向治疗的研究受到样本量的限制，因此需要使用真实世界数据进行更大规模的分析。本研究的首要目的是以此来获得RAS或BRAF突变型mCRC患者接受一线靶向治疗的相关因素，其次是研究靶向治疗是否与生存期相关。
本队列研究纳入2013年-2020年期间来自美国800家患者护理中心诊断的新发mCRC患者(n=9134)，BRAF突变(BRAF-Mut)占比6.6%，RAS突变(RAS-Mut)为49.2%，RAS野生(RAS-WT)为44.2%。713例患者(7.8%)接受EGFR抑制剂，5081例患者(55.6%)接受VEGF抑制剂。超过三分之一的患者(36.6%)既未接受EGFR抑制剂也未接受VEGF抑制剂。多变量logistic模型的分析结果显示，与年龄小于40岁的患者相比，年龄大于等于80岁的患者接受靶向治疗的几率显著降低。同样，与ECOG评分为0或1的患者相比，ECOG评分为2、3或4和缺失的患者接受EGFR抑制剂或VEGF抑制剂的几率较低。而且，与结肠癌患者相比，直肠癌患者接受EGFR或VEGF抑制剂治疗的几率显著降低。
对患者和肿瘤特征进行调整以后，无论化疗方案如何，本文发现生存优势明确的唯一情况是RAS-WT患者接受EGFR抑制剂治疗，生存期有显著改善（校正的风险比[aHR], 0.85; 95%CI, 0.74-0.98）。然而，与临床试验的结果不同，在RAS-WT(aHR, 1.00; 95%CI, 0.91-1.11)或RAS-Mut(aHR, 1.01; 95%CI, 0.93-1.10)患者中，使用VEGF抑制剂未观察到生存获益（表5，图2）。
表5：按RAS-Mut状态分层接受治疗与生存期之间的相关性
图2：按突变状态分层的靶向治疗的校正生存期
总的来说，这是迄今为止靶向治疗生存结局最大的观察性研究之一。结果表明，无论化疗方案如何，接受EGFR抑制剂治疗均与RAS-WT mCRC患者的生存期改善相关，与既往研究数据一致。然而，与研究数据不一致的是，在RAS-WT或RAS-Mut患者中未观察到接受VEGF抑制剂的生存获益。
瑞戈非尼单药二线治疗RAS突变型晚期结直肠癌(STREAM)：一项多中心、单臂、二阶段、II期研究5
对于RAS突变型mCRC患者，血管生成抑制和转换化疗方案是目前的二线治疗选择之一。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，在化疗难治性环境中可延长OS。STREAM是一项多中心、单臂II期研究，在入组6个月后无进展(6个月-PF)的患者中评估瑞戈非尼在RAS突变型mCRC中的疗效。患者接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和贝伐珠单抗一线治疗。根据Simon二阶段设计，总人群中需要18例6个月-PF的患者(N=46)。次要终点为安全性、客观缓解率(ORR)、PFS和OS。
结果显示，6个月-PF的患者数量在第一阶段为8/22，在总体人群中为14/46，未到达主要终点。ORR为10.9%，疾病控制率为54.6%，中位(m)PFS为3.6个月[95%CI 1.9-6.7个月]，mOS为18.9个月（95%CI 10.3-35.3个月），mPFS2（从进入研究至后续治疗线进展）为13.3个月（95%CI 8.4-19.7个月）。长期获益（> 6个月-PF）显著更常发生于单一转移部位和肺限制性疾病患者。安全性方面，未报告非预期毒性。39.1%的患者发生3级AE，主要发生手足综合征(13%)、疲乏和高胆红素血症(6.5%)。
总体而言，该研究未达到其主要终点。具有良好预后特征（单一转移部位和肺局限性疾病）的患者报告了瑞戈非尼的临床获益。
帕博利珠单抗新辅助治疗局部晚期微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷实体瘤6
帕博利珠单抗可显著改善MSI-H/dMMR型晚期/转移性实体瘤的临床结局，但在新辅助治疗方面尚未进行充分研究。这是一项局部不可切除或高危可切除MSI-H/dMMR肿瘤的II期开放性、单中心研究。治疗方案为帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，持续6个月，然后手术切除；或可选择继续治疗1年，然后观察。要求患者有影像学或临床获益。共同主要终点是安全性和病理学完全缓解。次要终点包括非手术患者1年时的器官保留率和所有患者的缓解率。
研究共纳入35例患者，其中结直肠癌27例，非结直肠癌8例。33例患者可评估，最佳总缓解率为82%。在接受手术的17例(49%)患者中，病理完全缓解率为65%。10例患者选择接受帕博利珠单抗治疗1年，随后监测，未进行手术切除（中位随访时间为23周[0-54周]）。另外8例未接受手术切除，接受帕博利珠单抗治疗不足1年。在研究过程和后续随访期间，在6例患者（其中4例接受挽救手术）中观察到进展事件。安全性方面，没有报告新的安全性信号。13例患者(37%)发生1级或2级治疗相关AE。2例患者(6%)报告了3级AE，无4级AE。17例手术患者中有3例发生术后并发症（Clavien-Dindo分级）：1例手术部位脓肿（3b级）、1例腹壁血肿（1级）和1例腹泻（2级）。
总体而言，帕博利珠单抗新辅助治疗dMMR/MSI-H肿瘤是安全的，病理、影像学和内镜下缓解率高，对保留器官的策略具有意义。
本期关键信息总结：
1. AVETUX研究的最终疗效结果表明，在标准治疗的基础上再联合免疫治疗后疗效可能进一步增加，同时提出T细胞克隆性和多样性可作为治疗反应的潜在标志物
2. 该综述总结了一线抗EGFR治疗进展后mCRC患者再挑战或再引入的分子机制，并分析了目前使用液体活检指导再挑战策略的证据
3. BEACON CRC研究深入分析了相关AE的详细报告，除罕见的肾毒性病例外，大多数患者耐受良好，AE多为轻度至中度，发生早且消退快
4. 目前靶向治疗生存结局最大的观察性研究发现，RAS-WT患者使用EGFR抑制剂治疗与生存期改善相关，而RAS-WT或RAS-Mut患者使用VEGF抑制剂未观察到生存获益
5. 瑞戈非尼单药二线治疗RAS突变型晚期结直肠癌的STREAM研究未达到6个月PFS的主要终点，39.1%的患者发生≥3级事件
6. 帕博利珠单抗新辅助治疗dMMR/MSI-H肿瘤是安全的，病理、影像学和内镜下缓解率高，对保留器官的策略具有意义
1. Joseph Tintelnot, et el. Translational analysis and final efficacy of the AVETUX trial - Avelumab, cetuximab and FOLFOX in metastatic colorectal cancer. Front Oncol. 2022 Dec 20;12:993611.
2. Chiara Cremolini, et al. Rechallenge with anti-EGFR therapy to extend the continuum of care in patients with metastatic colorectal cancer. Front. Oncol., 02 February 2023
3. Julien Taieb, et al. Adverse Events Associated with Encorafenib Plus Cetuximab in Patients with BRAFV600E-mutant Metastatic Colorectal Cancer: An in-depth Analysis of the BEACON CRC Study. Clin Colorectal Cancer. 2022 Dec 24;S1533 0028(22)00134 7.
4. Siran M Koroukian, et al. Receipt of Targeted Therapy and Survival Outcomes in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2250030.
5. C Cardone, et al. Regorafenib monotherapy as second-line treatment of patients with RAS-mutant advanced colorectal cancer (STREAM): an academic, multicenter, single-arm, two-stage, phase II study. ESMO Open. 2023 Jan 3;8(1):100748.
6. Kaysia Ludford, et al. Neoadjuvant Pembrolizumab in Localized Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair Solid Tumors. J Clin Oncol. 2023 Jan 9;JCO2201351.
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