一般人群中乳腺癌的危险因素主要与激素水平相关。鉴于慢性免疫抑制患者的乳腺癌发病率不会增加，因此传统上认为这种乳腺癌的生长和进展不易受宿主免疫监视的影响，但人们在乳腺癌样本中注意到了免疫浸润现象。然而，直到发现乳腺癌至少是三种不同的分子亚型，它们的临床相关性才被明确阐明。在高度增殖的亚型中，通常是三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2过度表达的乳腺癌，免疫浸润现象最常见。
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL）是一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，通过乳腺癌淋巴细胞浸润的定量方法以评估乳腺癌免疫浸润与临床的相关性。TIL代表了早期TNBC的第一个预后生物标志物，其预后效果是线性的，30%-50%的值被认为适合用于潜在的化疗降级研究。随着早期和晚期TNBC的首个PD-1 / PD-L1靶向药物被批准，新临床数据表明，TIL检测可以帮助临床医生识别从PD-1 / PD-L1抑制剂中获益最大的乳腺癌患者。TIL生物标志物现已被纳入几个早期疾病的国际指南中。这包括2019年St Gallen早期乳腺癌共识会议[1]、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）早期乳腺癌指南[2]以及世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类蓝皮书[3]等。本文主要就TIL在乳腺癌临床预测方面的作用进行总结[4]。
发表于《Ann Oncol》上的综述[5]指出，TIL数量与乳腺癌事件风险的对数呈线性关系：TIL数量每增加10%，调整其他预后临床病理因素后，侵袭性复发或死亡风险、远处复发或死亡风险、单独死亡风险分别显著降低13%（95%CI：9%至17%）、17%（95%CI：12%至22%）和16%（95%CI：11%至21%）。从2148名患者收集的这些数据支持TIL作为TNBC亚型中的第一个预后生物标志物，该综述给出了可供参考的乳腺癌TIL临界值。
2019年，朴等人[6]回顾性研究和一项随机试验报告了1期TNBC患者的结局，所有这些患者均未接受任何辅助全身化疗。高TIL患者（≥30%）的5年远处无病生存率为97%，OS为98%。
III期KEYNOTE-119研究随机分配既往接受过晚期TNBC治疗的患者接受医生选择的化疗或pembrolizumab单药治疗。在该研究中，患者入组时不考虑其PD-L1状态。尽管该研究未显示pembrolizumab在意向治疗人群中的OS获益，但在一项事后分析中，在CPS PD-L1评分较高的患者亚组分析中观察到获益增加。此外，与化疗相比，TIL≥5%的患者从pembrolizumab获得显著的生存改善，但在TIL水平较低（<5%）的患者中，接受化疗的患者的生存期更好。这些数据首次证明了TIL生物标志物本身在晚期TNBC患者中的预测能力[7]。
IMpassion130 III期研究评价了atezolizumab与白蛋白结合型紫杉醇联合治疗时的情况，研究中检测出TIL、CD8和PD-L1 IHC的表达是中等相关的，并且这所有免疫标志物都可以识别出更可能从加用atezolizumab中获益的女性亚组。虽然中位TIL临界点为5%，但事后探索性亚组分析中使用了≥10%[8]。
TIL生物标志物易于检测，适用于所有晚期乳腺癌患者，且与是否还需要PD-L1 IHC染色无关。因此，TIL可以被视为晚期TNBC和HER2+乳腺癌患者常规报告的一部分，因为它可以提供患者基线免疫状态的有用支持信息[4]。
在原发性乳腺肿瘤中，TIL主要由T细胞组成，随着TIL数量的增加，CD8+相对于CD4+T细胞的比例也会增加，表明细胞毒性T细胞应答增强[9]。对CD8+T细胞异质性的研究表明，其他标志物如CD103（ITGAE）、CD39（ENTPD1）和TCF1可能进一步区分特异性肿瘤反应性T细胞群[10]。通过多重荧光免疫组化技术直接评估肿瘤和免疫细胞表型及其空间关系，提供了可能优于或补充基因表达谱的肿瘤微环境免疫状态的信息[11]。该技术可以进行肿瘤免疫微环境全景分析，在一张组织切片上对多个生物标志物进行标记，定量评估细胞的表型和活性，全景刻画肿瘤免疫微环境以及细胞间的原位空间信息。随着免疫治疗的崛起,越来越多肿瘤微环境中的标志物被发现与疾病治疗、进展密切相关。多重荧光免疫组化技术在肿瘤微环境评估分析中具有明显优势，多重荧光免疫组化技术通过更加客观的定性、定量评估各种细胞，全景展示和统计肿瘤不同区域免疫微环境内各个组分的信息，帮助临床精准的筛选出免疫治疗获益人群，指导患者治疗决策，增加改善患者治疗结局的机会。
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