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【blood】DDX41胚系突变髓系肿瘤

2023年02月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胚系易感髓系肿瘤（MNs）并不少见，相当比例的MDS、MDS/MPNs和AMLs具有反复再现的遗传性的致病改变，对家族成员检测、长期缓解患者监测以及异基因造血干细胞移植的供体选择都有极大影响。其中DDX41格外引人注目，其突变主要与迟发性MNs相关，60-70岁时发病达峰。以下研究揭示了常见致病DDX41胚系突变相关MNs的风险及其独特的遗传和临床特征，强调了识别DDX41胚系易感MNs的重要性。

研究设计

本项研究是一项大型国际合作研究，共纳入9082例MNs患者和525例患者的一级亲属（DDX41突变和野生型[WT]），对DDX41突变及DDX41突变MNs进行全面分析。

研究结果

9082例MNs患者中共诊断346例DDX1致病/可能致病（P/LP）胚系突变和/体突变患者（图1），P/LP DDX41胚系突变占成人胚系易感MNs的～80%，其中日本MN患者（n=4461）的DDX41胚系突变是普通日本人群（n=20238）的10倍，而且男性DDX41风险等位基因的富集较女性更为突出（20.7和5.0）（图2）。P/LP DDX41突变导致MNs的风险增加，但40岁前并不显著，90岁时则迅速增加到49%。迅速发展为AML的DDX41突变MDS患者，仅限于截断突变患者。

DDX41突变和WT病例诊断时和进展为AML时的共突变模式明显不同（图3），但任何共突变都不影响临床结果，TP53突变也不例外（包括多打击等位基因TP53突变），DDX41突变使得TP53突变对生存的不良影响几可完全忽略。临床结果也不受常规风险分层影响（包括修订/分子国际预后评分系统[IPSS-R/M]）（图4）。

图1 346例MNs中DDX41的P/LP胚系突变和体突变

图2 DDX41突变相关的MN发生风险

图3 DDX41突变和未突变MNs的共突变模式

图4 DDX41突变的临床影响

研究讨论

1.MNs中的DDX41突变分布特征

这项研究显著提高了对DDX41突变MNs的认识。通过对大型病例对照队列和其一级亲属的分析，预估了主要DDX41胚系突变导致的白血病易感程度，为DDX41突变患者及其亲属的精准管理奠定了基础。日本患者中，P/LP DDX41突变占已知白血病易感突变的～80%，是对照组的10倍，终身发展为白血病的风险约50%。但40岁之前这种风险几可忽略，70岁和90岁时则迅速增加到25%和49%。与其他易感基因所致白血病相比，DDX41所致白血病的发病年龄明显更大，强调了DDX41与迟发MNs的独特关联。因此老年MNs患者，特别是高风险患者，常规筛查DDX41胚系突变至关重要。还应注意的是，292例具有胚系DDX41突变的MN患者中，只有44例有明确家族史，进一步强调了遗传特征中的迟发现象。

2.DDX41突变对MN疾病特征的影响
截断型和非截断型突变对白血病进展的影响也有很大不同，但最终OS并无显著差异。这表明，DDX41截断突变患者白血病进展可能并不一定预示着较差OS，非白血病性死亡对OS的影响可能大于白血病进展。
DDX41突变sAML（继发AML）的原始细胞数低于DDX41 WT sAML，这表明DDX41截断突变患者的疾病进展趋于稳定，即使白血病进展后也保持相对较低的原始细胞数。

与既往报道一致，DDX41突变和WT队列均以男性为主，但DDX41突变病例中更为突出。因此将P/LP突变作为MN风险替代指标时，必然是男性高于女性，同样DDX41风险等位基因相关外显率也是男性高于女性。然而普通人群中，常见DDX41风险等位基因频率并无性别差异。这表明DDX41 P/LP突变对男性MNs易感的影响大于女性。

研究还发现了许多与DDX41突变MNs相关的其他特征。表现为独特的血液学表型，包括较为明显的外周血细胞减少、骨髓低增生和红系为主。有更好的OS，IPSS-R/ M疾病亚型影响较小，即便是TP53突变影响也不突出。与DDX41 WT病例相比，DDX41突变病例具有不同的共突变模式，无论疾病亚型如何，其特征是CUX1突变频率较高，而WT病例中常见突变的发生频率较低。例如，HR-MDS进展为sAML时，典型的AML相关1型突变在DDX41突变病例中并不可见，表明白血病转化的机制不同，此种情况下，AML进展与RAS通路和其他信号分子（NPM1/IDH1/2）突变无关。这些发现强调了识别DDX41突变状态对MN管理具有重要作用。

参考文献

Makishima H, Saiki R, Nannya Y, et al. Germ line DDX41 mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms. Blood. 2023;141(5):534-549. doi:10.1182/blood.2022018221

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年02月19日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，收益颇丰

2023年02月16日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

与DDX41 WT病例相比，DDX41突变病例具有不同的共突变模式，无论疾病亚型如何，其特征是CUX1突变频率较高，而WT病例中常见突变的发生频率较低。

2023年02月15日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

遗传易感基因的检测