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JCO｜早期乳腺癌的晚期复发问题探讨

2023年02月10日

编译：焰火在深海

来源：肿瘤资讯

Journal of Clinical Oncology 的肿瘤查房系列旨在将肿瘤学前沿的关键研究结果与临床病例相结合。形式主要为病例介绍，诊断和治疗挑战的描述，相关文献的回顾，以及作者建议的管理方法总结。【肿瘤资讯】精选了早期乳腺癌晚期复发的相关话题与各位读者共同学习[1]。

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病例介绍

病例1

54岁女性患者，2015年行乳腺癌肿瘤切除术。病理示浸润性导管癌Ⅱ级，1.8 cm，前哨淋巴结（1/3）。IHC示 ER（90%+）、PR（90%+）、HER2（-）。确诊时胚系基因检测结果阴性。

治疗：随后患者入组RxPonder研究，发现其21基因复发评分为5分，被随机分配接受化疗内分泌治疗，即多西他赛和环磷酰胺4周期化疗，后行放疗、卵巢切除术，辅助性芳香化酶抑制剂 (AI) 治疗。

AI维持治疗6年，无复发临床证据，骨密度正常。AI引起1级关节痛。患者前来咨询可行方案以减少乳腺癌复发风险。

病例2

59岁女性患者，15年前确诊为T2N1M0，ER-/PR+，HER2-浸润性乳腺小叶癌，行乳腺癌改良根治术。术后行6周期多西他赛、多柔比星和环磷酰胺辅助化疗，序贯放疗。口服他莫昔芬1年序贯阿那曲唑内分泌治疗4年。

因发现腹股沟明显肿块前来就诊。PET-CT示：淋巴结、脊椎和肝脏见多发转移灶（图1）。腹股沟淋巴结穿刺活检病理示：ER+（90%），PR-，HER2-癌，与乳腺原发癌一致。

图1: PET-CT检查结果

临床挑战

1. 复发风险(ROR)评估

乳腺癌晚期复发，通常定义为初次诊断和治疗后超过5年复发的乳腺癌。约50%HR+患者复发出现在5年以后。

丹麦乳腺癌协作组对1987~2004年期间诊断后10年无病生存的2万多例早期乳腺癌患者数据分析发现，初次诊断后10~32年间的累积复发率为17%。远期ROR在肿瘤直径较大、累及区域淋巴结、ER+原发性肿瘤患者中最高^[2]。早期乳腺癌试验专家协作组对1976~2011年期间确诊的88项试验中近6.3万例患者数据进行荟萃分析发现，HR+乳腺癌的复发风险在诊断后5~20年内持续稳定，ROR与确诊时的肿瘤大小、淋巴结状态和肿瘤分级有关^[3]。

近期，延长（7~10年）内分泌辅助治疗方案的疗效评估结果表明延长治疗对疾病结局的影响不大。而内分泌辅助维持治疗10年以上的数据结果极为有限，且延长内分泌治疗具有药物毒性。然而，一旦出现晚期复发，则无法治愈。因而准确评估晚期ROR有助于内分泌延长治疗的决策。

评估工具

CTS5评分基于肿瘤大小、分级、淋巴结状态、患者年龄等特征用于评估内分泌治疗5年后发生的晚期ROR，并通过三分法（高、中、低）划分风险等级^[3]。
评定早期乳腺癌ROR的多基因检测可以预测临床结局，如：50基因（Prosigna，PAM50）、乳腺癌指数和12基因（EndoPredict，EP、EPclin）等^[4]。
在MA.17、Trans-aTTom和IDEAL试验的二级分析中，乳腺癌指数（H/I）可提供内分泌延长治疗获益预测信息。但亦有其局限性，主要包括：诊断后10年以上的风险评估以及除HR+/HER2-以外疾病亚型的数据有限。

2. ROR动态风险评估及治疗

微小残留病灶（MRD）检测

晚期复发多因原处于休眠状态下的微转移瘤因潜在因素，如基因组不稳定性、自噬抑制、抗肿瘤治疗方案和代谢因素等导致肿瘤休眠停止，促使其转移性生长。

MRD

MRD是指在治疗过程中或治疗结束后，用传统的影像学检测方法不能检测到的可能存在的少量残留肿瘤细胞，是肿瘤复发的直接原因。

基于外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）可以检测MRD，通过MRD动态监测可帮助患者判断在根治性治疗后，体内是否还存在可被监测到的残留肿瘤细胞，进而为患者提供及时合理的诊疗方案。

在晚期辅助治疗中，靶向MRD的策略不仅需要敏感的生物标志物，还需要高效的治疗方法。目前，针对HR+乳腺癌的治疗方案包括CDK 4/6抑制剂、选择性ER降解剂等。在选择药物时，应考虑到其疗效、毒性及患者的接受程度。

图2: 疾病状态从休眠到有症状的远处转移的轨迹示意图

E5103和SUCCESS A两项试验研究表明CTC检测与远处ROR强相关，ctDNA检测似乎可靠性更高^[4,5]。回顾性研究表明MRD可作为疗效评估的早期生物标志物（表1）。但当前，MRD尚未纳入常规诊疗，MRD检测在乳腺癌中的临床应用标准尚未建立。

表1: 借助循环生物标志物促进HR+乳腺癌辅助治疗的相关临床试验

患者视角

患者对晚期ROR的理解知之甚少，密切关注患者自身的感受体验至关重要。对于那些在诊断后多年认为自己已痊愈的患者来说，监测其MRD状态可能是一种不适的经历。故在将晚期辅助治疗中的MRD推广到临床之前，医师须制定策略，与患者明确晚期复发的风险并阐明MRD的概念和意义，以便适当地指导个别患者决定是否接受延长辅助治疗以预防晚期复发。

讨论与总结

对于晚期复发高风险的患者，应借助风险评估工具、多参数基因表达检测，考虑患者整体健康、骨骼健康、病人的偏好等方面，对晚期ROR进行综合评估和决策。

例如在病例1中，患者的CTS5评分为3.42，5~10年内复发风险为6.6%。与患者讨论基因组检测后结果显示为高风险，5~10年内复发可能性为12.1%。患者选择继续接受延长辅助内分泌治疗、乳房肿瘤切除术并通过持续的抗雌激素治疗以降低ROR。需要说明的是，尽管采用市售ctDNA相关检测备受瞩目，但目前建议不要在临床试验之外的辅助治疗中使用这些检测，在真正扩展到临床应用之前，需明确定义这些检测的实用性。

对病例2中展现的经过长时间肿瘤休眠后晚期远处复发的患者，基于生物学特性个体化的考量，通常不建议将复发时间作为指导治疗的主要指标。可以考虑采用最初的降级疗法，即单纯的内分泌疗法，并进行如初诊时的密切观察。该患随后出现明显的疾病负荷和多器官受累，肿瘤和血液的二代测序、胚系DNA检测均未发现可操作的靶标，并且治疗后疾病进展。随后，该患者被纳入旨在利用表观遗传学来提高肿瘤易感性的临床试验，但肿瘤再次迅速进展。目前，一线化疗对该患者有效。

对于许多受到晚期复发风险影响的患者来说，考虑进行临床试验对于进一步明确疾病发展轨迹的复杂生物学特性至关重要。鉴于生物学的精确风险分层和新型治疗方法的探索，这类试验的开展或许可以改善许多患者的结局，甚至改变临床诊疗方案。

参考文献

1. Thomas A, Parsons HA, Smith KL. Late Recurrence Following Early Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022 May 1;40(13):1400-1406. doi: 10.1200/JCO.22.00167.
2. Pedersen, R.N., et al., The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years After Primary Diagnosis. J Natl Cancer Inst, 2022. 114(3): 391-399.
3. Pan, H., et al., 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med, 2017. 377(19): 1836-1846.
4. Dowsett, M., et al., Integration of Clinical Variables for the Prediction of Late Distant Recurrence in Patients With Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Treated With 5 Years of Endocrine Therapy: CTS5. J Clin Oncol, 2018. 36(19): 1941-1948.
5. Sparano, J., et al., Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2018. 4(12): 1700-1706.
6. Trapp, E., et al., Presence of Circulating Tumor Cells in High-Risk Early Breast Cancer During Follow-Up and Prognosis. J Natl Cancer Inst, 2019. 111(4): 380-387.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine