肺癌已经进入精准治疗时代，靶向治疗不仅显著延长了患者的生存期，且安全可控，成为驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床治疗的首选，如达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案已经打开了BRAF V600突变NSCLC治疗的新篇章。在此，【肿瘤资讯】特别邀请中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、河南省肿瘤医院马智勇教授、西安交通大学第一附属医院姚煜教授聚焦肺癌精准治疗及包括BRAF突变在内的罕见靶点突变NSCLC的治疗进行精彩分享。
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任医师
国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO ）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO ）结直肠癌专委会副主委
中国医师协会肿瘤医师分会副会长
中国抗癌协会医学伦理学专委会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专委会结直肠癌分会主委
中国老年医学会肿瘤分会会长
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长
作为通信作者发表于JCO等杂志的SCI论文90余篇，
主持国家科技重大专项和国家自然科学基金课题5项，获得中国抗癌协会科技二等奖1项，获得辽宁省科技进步一、二等奖各1项，获得全国五一奖章，首届“辽宁名医”、省优秀专家、省优秀科技工作者，市劳动模范、市创新型领军人物
郑州大学附属肿瘤医院
河南省肿瘤医院
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
国家癌症中心肺癌质控委员会委员
西安交通大学第一附属医院 肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中华肿瘤康复支持治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会常委
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事 陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委
长期治疗，困难重重
马智勇教授：除了药物的有效性外，随着药物使用时间的延长，患者生存时间越来越长，临床确实面临着一些问题。
第一是安全性。只有使用安全性较好的药物，患者才能够得到长期生存。既往无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，都会为患者带来较好的疗效结果，但如传统化疗，因其相关不良反应，使其长期使用的可能性大大降低，对患者的疗效结果就很难体现。因此药物的安全性可能成为未来临床选择更合适的治疗方案的一个重要参考指标。当然，目前的靶向治疗药物能够很好克服一些常见不良反应，但也有一些不良反应在长期治疗过程中会慢慢显现出来。例如对于肝功能不好的患者，就应该避免选择肝毒性较强的药物；对于消化系统易激的患者，就应避免选择容易产生呕吐、腹泻、腹痛等不良反应的药物。
第二是可及性。药物是否上市？是否进入医保？是否普及至患者常去医疗机构？医保覆盖才能使药物有更好的可及性，能够更好地长期承受，更容易到达医疗机构内使用，甚至双通道药房。
第三是依从性。长期使用过程中，患者的依从性十分重要，而这与药物的安全性、可及性密切相关。药物使用的便利性也会影响患者依从性，目前大部分靶向药物都是口服的，如达拉非尼+曲美替尼，这使得患者在长期使用过程中更容易进行依从性管理。
不同疗法，安全为先
姚煜教授：肺癌治疗方式相对有限，包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成药物治疗等。在整体治疗中，化疗毒性较大，其中即便是为肿瘤治疗带来翻天覆地变化的紫杉醇也同样带来过敏等不良反应。白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇聚合物胶束的出现是化疗领域的进步，但同样会出现脱发、末梢神经毒性、心脏功能受损等不良反应。后续临床根据不同的病例类型选择不同的化疗药物，以进行个体化治疗。
2004年，临床进入靶向治疗时代，尤其是肺癌治疗迎来了巨大变化，真正做到了针对靶点的精准治疗，获得较高的有效率，即便有些存在脑转移的患者也可达到5年生存期。靶向治疗可谓是深入人心的，相对毒性也较低，但并不是没有，患者可能出现肝毒性、飞蚊症等，包括洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC可能出现癫痫发作、意识障碍等。这些都是靶向治疗面临的问题，但相对化疗而言，其毒性明显改善，且能在家里得到救治。
纳武利尤单抗掀起了免疫治疗的高潮，2015年首个肺癌免疫治疗药物进入大众视野。对于PD-L1高表达人群，免疫治疗可以使患者5年生存达到33%，使肺癌进入全程管理。但免疫治疗可能引起的肺毒性、肝毒性、心脏毒性等若达到3级及以上，临床处理十分困难。
因此，在现在治疗选择中，相对而言，靶向治疗更优。此外，多靶点的抗血管生成药物在肺癌领域有诸多尝试，如安罗替尼相对安全性较好；阿帕替尼相对毒性较大，不能独用；临床实践中更多选择阿来替尼；仑伐替尼可能出现的高血压、蛋白尿等也为患者带来了诸多困扰。从安全性方面来看，精准靶向治疗成为临床第一选择。
靶向治疗，详话BRAF突变
刘云鹏教授：BRAF突变是一类临床较为少见的基因突变形式，其不单纯限于一种肿瘤，在肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肠癌中均有发现。BRAF突变首次报道于2002年Nature杂志，其后在不同肿瘤中都有发现。BRAF突变是丝氨酸/苏氨酸激酶（ARAF，BRAF，CRAF）RAF家族中一个成员发生了突变。BRAF通路实际是MAPK通路的一部分。这条RAS-RAF-MAPK通路通过一系列蛋白激酶传递信号，调节细胞的生长，增殖分化和存活。通常情况下，细胞因子，特别是生长因子与表面受体酪氨酸激酶结合，活化膜结合蛋白RAS，RAS活化蛋白激酶BRAF，BRAF二聚化，随后通过磷酸化激活MEK。MEK能通过磷酸化激活另一蛋白激酶ERK，最终活化的ERK进入细胞核内，调节基因转录，刺激细胞增殖。
随着研究的深入，临床将BRAF突变归为三类：Ⅰ类主要是BRAF突变所导致的最强烈的突变信号，可激活BRAF激酶活性，作为单体发出信号，ERK持续活化反馈抑制RAS，阻止BRAF二聚化，这也为临床后续治疗时同时调节BRAF突变及其下游信号如ERK等提供了理论基础；Ⅱ类是一个中等强度的激酶活性突变（突变使活化区与p-LOOP交互作用解除，解除激酶的自身抑制状态），中度活化ERK通路。它特别依赖BRAF二聚化，持续二聚体构象；Ⅲ类通常突变使活化区与p-LOOP处于无功能状态，激酶活性不明显升高，与RAS-GTP高亲和力，活化ERK通路，其本身活性并不特别强，更多是如RAS、NF1及EGFR通路活化导致整个MAPK通路活化。
众所周知，BRAF突变以点突变为主，其中V600E位点突变最为常见、活性最强。BRAF V600突变不仅在NSCLC中常见，在甲状腺癌、黑色素瘤、肠癌中都有发现，属于I类突变。BRAF基因的融合、扩增则比较少见。不同的BRAF突变形式对于靶向治疗的敏感性不同，但由于BRAF突变信号下游通路的持续活化，单药BRAF抑制剂治疗会产生耐药，通常常用双靶抑制剂治疗BRAF突变，以真正持久有效地抑制BRAF突变所导致的肿瘤细胞生物学行为改变，如快速增殖、侵袭、转移等。
多项探索，双靶治疗效果可喜
刘云鹏教授：近十几年间，临床展开了广泛而深入的针对BRAF突变抑制剂的研究。实际上，最初是在肠癌中发现RAS野生型的部分患者出现了BRAF突变，发生率为5%~10%，使得抗EGFR治疗发生耐药，患者生存期很短。后续在NSCLC中，BRAF突变同样被发现，但其发生率很低，为1%~3%，不同国家、不同研究者报道结果不同。因其突变发生率低，相关研究报道、病例数不是特别多，多数为开放性研究或真实世界研究，但都取得了较好的结果，如BRF113928研究。
BRF113928研究是一项多队列、多中心、开放性Ⅱ期试验。达拉非尼联合曲美替尼这种联合抑制剂一线治疗晚期BRAF V600突变型NSCLC患者取得了非常漂亮的结果。实际上，相比非BRAF突变的野生型患者而言，BRAF突变患者的生存期非常短。而达拉非尼联合曲美替尼联合治疗达到64%的ORR，中位持续缓解时间（DoR）达到了10.4个月，PFS达到了14.6个月，OS长达24.6个月，与其他肺癌治疗靶点的靶向治疗结果比较接近。值得注意的是，非靶向治疗该类患者的预后明显不好，化疗的结果很差。而该研究经过5年的随访，5年OS率达到22%，ORR达到63.9%，令人鼓舞。
我国也进行了很多此方面的研究，如由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头进行的全国多中心前瞻性探索达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗中国BRAF V600E突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究于2022年WCLC发表了相关数据，截至2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，在入组的初治和经治BRAF突变NSCLC中国患者中ORR高达75%，高于既往报道的全球临床研究BRF113928一线治疗的ORR（64%），提示该方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势，当然这个结论也需要后续更大样本量的临床研究进一步验证。同时，独立中心评估和研究者评估的疾病控制率（DCR）分别高达95%和100%。由于随访时间较短，中位PFS、OS尚未达到，期待后续报道。此外，一项来自多中心的真实世界研究共纳入60余例患者，在可评估的50余例患者中，一线双靶治疗DCR率、PFS均比较理想。
另外，一项来自法国的真实世界研究显示，40名BRAF V600E突变NSCLC患者一线接受双靶治疗的PFS达到了16.8个月，OS达到了21.8个月，优于免疫联合化疗，与既往研究结果较近。ESMO上报道的一项真实世界回顾性研究筛选出一线接受达拉非尼联合曲美替尼、化疗（PDC）、免疫单药（ICI）及免疫联合化疗（ICI+PDC）的BRAF V600突变NSCLC患者，也同样得到了近似结果。
综合多个样本量不大的患者人群研究发现，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗结果较接近，均为患者带来了约2年OS的获益，DCR也较高。可见，BRAF突变是驱动基因突变，双靶点抑制能够有效抑制异常的信号通路活化，取得很好的治疗效果，值得期待。希望在今后的临床实践中，应用该模式为患者提供治疗，积累更多的疗效数据和安全性数据。
医保护航，造福患者
马智勇教授：随着国家医保谈判的不断进行，越来越多的药物进入医保。BRAF突变在黑色素瘤中发生较多，此前，达拉非尼+曲美替尼的黑色素瘤适应症已经进入了医保目录。虽然在NSCLC中，BRAF突变发生率低于其他常见靶点，但老年、女性、不吸烟患者居多，且患者容易发生全身转移，预后较差。2023年1月的医保谈判中，双靶方案的非小细胞肺癌适应症也成功进入了医保目录，期待在3月1日实际落地。
医保药品综合评审会从药品的有效性、安全性、经济性、创新性和公平性五大维度进行综合考量、谈判。其中，有效性、安全性较好理解，达拉非尼+曲美替尼在黑色素瘤、肺癌中取得了很好的有效性和安全性。创新性则强调药物的创新价值，达拉非尼+曲美替尼对于BRAF V600突变肺癌患者而言目前是最好的。而经济性对于患者而言是一个现实问题，药品本身需拿出诚恳且合理的医保价格，保证患者的用药可及性，此外从宏观角度考虑，还要判断该药品为患者带来的获益是否值得医保为其报销。公平性则指药品应填补原本目录短板，例如BRAF V600突变型非小细胞肺癌的靶向治疗，原本医保目录中并无对应药品，而双靶的进入则填补了这一空白。
综合看来，双靶方案具有良好的有效性、安全性，得到国内外权威指南的推荐，价格也降至了全球最低价，也是目前全球唯一的精准靶向BRAF V600突变NSCLC的治疗药物，是该领域内的First-in-class，双靶的两大适应症进入医保目录也完全符合评审维度的要求。
双靶方案进入医保，将为国内患者带来更好的可及性，使患者得到更精准、更有效的治疗，为患者带来用得起的好药，减少医疗支出的同时，可以享受靶向治疗带来的生存获益，对于患者来说是毫无疑问的好消息，同时也进一步充实了医保目录的类目，体现了基本医保作为居民健康保障的公正性。
进展迅速，未来可期
姚煜教授：近年来，肺癌精准治疗进展迅速，EGFR、MET、BRAF、RET、HER2等靶点不断被发现，相应药物不断研发，如对于ROS1阳性NSCLC，除了克唑替尼，还有恩曲替尼。克唑替尼今年公布了5年的疗效数据，取得了较好的结果，且有一些ROS1共突变数据更新。恩曲替尼治疗ROS1阳性患者的ORR率也达到了60%，颅内有效率达到50%，在初治人群中达到了60.9%。
BRAF突变是近两年的研究热点，尤其是双靶治疗进入我国市场后。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF突变NSCLC成为一个新的焦点。BRAF突变是晚期肺癌预后不良的因素之一，在肺癌领域的突变率较低，双靶治疗对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类BRAF突变均有一定的治疗敏感性，尤其是Ⅰ类BRAF突变患者。来自美国的真实世界研究同样显示，双靶治疗ORR率能达到82.9%，在全球注册研究中可达到64%，中位PFS为18.2个月，OS超过两年。可以说，双靶治疗效果非常优秀。去年公布了BRAF V600突变患者5年OS数据，可以看到一线治疗的5年OS率远高于后线治疗，因此要放在一线治疗BRAF V600突变NSCLC患者。我国注册研究也显示ORR率达到75%，双靶治疗方案也进入指南中，并很快进入医保，真正实现了落地。未来对于BRAF突变NSCLC患者，一定优先靶向治疗。
而对于RET融合NSCLC，塞普替尼也国内获批，普拉替尼也有很好的数据，但RET抑制剂应用过程中要关注肺部感染的发生。对于HER2突变NSCLC，除了曲妥珠单抗外，吡咯替尼治疗效果也很好，DS8201、RC48-ADC也取得了不错的结果，还有一些其他的小分子靶向药物在临床中的应用也比较多。
未来，我觉得一定会有越来越多的药物以及联合治疗方案，包括KRAS G12C抑制剂单用、联合免疫治疗，也将是肿瘤精准治疗的前沿。目前需要在患者耐药后，通过活检，甄别罕见位点并治疗，不断延长患者生存，使肺癌“慢病化”，真正满足“健康中国”国策需要，让每一个肺癌患者活过5年，活过10年。
MCC号TML2302558 有效期2024-02-09，资料过期，视同作废。
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