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绝经前/围绝经期乳腺癌患者与绝经后患者相比，具有不同的生物学特征，例如绝经前患者PAM通路突变比例较高、细胞周期通路、DNA损伤修复通路更活跃，从而导致更差的预后。而绝经前/围绝经期患者年龄较轻，往往承担着家庭责任与社会责任，因此此类患者有着更独特的社会心理和情绪需求，并要求更高的生活质量。从经典的MONALEESA-7研究[1]到2022年ESMO ASIA会议上公布的LEE011A2206研究[2]，再到2022 SABCS上针对侵袭性乳腺癌患者的RIGHT Choice研究[3]，绝经前/围绝经期乳腺癌患者的治疗探索更上一楼。今年1月19日，瑞波西利（Ribociclib）在中国获批上市，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，正式开启了瑞波西利治疗绝经前/围绝经期乳腺癌患者的新时代。在此，【肿瘤资讯】特邀中国科学院大学附属肿瘤医院王晓稼教授为我们深入进行解读。
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
长三角肿瘤专科联盟副会长
浙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
绝经前/围绝经期乳腺癌患者不论是生理上内分泌治疗的特殊性，或是心理上独特的需求，都使其不可避免的成为一个特殊群体。而且我国乳腺癌发病率越来越趋于年轻化，提醒着我们对绝经前/围绝经期乳腺癌患者的关注。既往CDK4/6抑制剂在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的探索较少，瑞波西利作为第三代CDK4/6抑制剂，可有效克服内分泌耐药，并不断寻求疗效和安全性的平衡。在对CDK4和CDK6抑制基础研究中发现，提高对CDK4的选择性抑制更有利于乳腺癌的治疗[4-5]，而瑞波西利可精准抑制CDK4，并能达到较高的CDK4抑制剂时间，抑制细胞周期[6-7]，从而为患者带来更好的疗效。
如今，瑞波西利在绝经前/围绝经期乳腺癌领域的循证医学证据不断丰富，而且《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南2022版》首次将瑞波西利联合ET列为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的1A级推荐；并且基于MONALEESA-7研究，首次纳入绝经前数据和QoL数据，明确提出瑞波西利为绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要选择，可显著改善绝经前患者生活质量，ESMO-MCBS评分达到满分5分[8]。可见，瑞波西利可为患者带来疗效和生活质量的双重获益，使此类绝经前/围绝经期患者看见治疗的新曙光。
绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者治疗的“开辟者”——MONALEESA-7研究
MONALEESA-7研究最新结果于2022年初发表在Clinal Cancer Research杂志上，公布了中位随访时间为53.5个月后的OS数据[1]。该研究在30个国家的188家中心进行，患者按1:1的比例随机接受瑞波西利或接受安慰剂。两组均接受戈舍瑞林，同时还接受NSAI或他莫昔芬。
研究结果显示，数据截止日期（2020年06月29日），102例患者仍在接受研究治疗。接受瑞波西利治疗的141名患者(42%)和接受安慰剂治疗的167名患者(50%)死亡。瑞波西利组和安慰剂组的中位OS分别为58.7个月和48.0个月，疾病进展或死亡风险降低24%(HR, 0.76；95% CI, 0.61-0.96)，54个月生存率为53% vs 44%（图1A）。
在接受NSAI治疗的患者中，瑞波西利组和安慰剂组的中位OS分别为58.7个月和47.7个月(HR, 0.80；95%CI,0.62-1.04)（图1B）。
在接受他莫西芬治疗的患者中，瑞波西利和安慰剂组的中位OS尚未达到和49.3个月(HR, 0.71；95%CI,0.45-1.10)（图1C）。
图1 两组人群OS结果 A、所有患者 B、接受 NSAI 的患者 C、接受他莫昔芬治疗的患者
另外，与总体人群相比，各亚组的OS获益基本一致。其中，40岁以下接受瑞波西利的患者中位OS为51.3个月，而安慰剂组为40.5个月（HR=0.65），患者死亡风险降低35%。可见，或许越年轻的绝经前患者越能从瑞波西利治疗中获益。并且如上述所提及，瑞波西利可显著改善绝经前患者的生活质量，ESMO-MCBS评分达到满分5分，表明瑞波西利临床获益可观，在为患者取得总生存统计学意义的同时，也为患者的生活质量保驾护航。
总而言之，MONALEESA-7研究是绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者治疗领域的“开辟者”。目前，瑞波西利是唯一在绝经前/围绝经期乳腺癌领域获得OS和生活质量双重获益的CDK4/6抑制剂，为广大年轻的绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新希望。
中国方案的“见证者”——LEE011A2206研究
LEE011A2206研究即瑞波西利Ⅱ期桥接试验[2]，该研究分为绝经前和绝经后两个队列，其中绝经前队列纳入156名患者，按1：1随机分配到瑞波西利组和安慰剂组。瑞波西利组患者接受瑞波西利+NSAI+戈舍瑞林，安慰剂组患者接受安慰剂+NSAI+戈舍瑞林。研究主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的 PFS，次要终点为OS、ORR和安全性。
结果显示，绝经前队列中，瑞波西利+NSAI组的中位PFS为27.6个月（HR= 0.672, 95%CI 0.448-1.009），较安慰剂组延长12.9个月。在可测量病灶人群中，瑞波西利+NSAI组较安慰剂组的ORR率有可观的提升（53.6% vs. 38.5%）（图2A、2B）。安全性方面，总体安全性特征与瑞波西利的已知不良反应相似。
LEE011A2206研究是中国方案的“见证者”，其研究结果补充了全球关键MONALEESA研究报告的结果，并为其与 ET 联合用于中国HR +/HER2−晚期乳腺癌患者提供了确切的临床获益证据，尤其对于绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者，瑞波西利为此类患者提供了全新的选择。
图2A 绝经前和绝经后患者队列的PFS结果
图2B 绝经前和绝经后患者队列的ORR率
绝经前侵袭性强乳腺癌患者治疗的“先行者”——RIGHT Choice研究
目前临床上对于症状性内脏转移、内脏危象等侵袭性疾病乳腺癌患者一线主要选择化疗，以达到快速控制疾病的目的，且与单药化疗相比，联合化疗的 ORR 更高，PFS更长，是危重疾病患者的首选，并且患者更可能耐受化疗的潜在毒性[3]。而RIGHT Choice研究对此化疗方案提出了挑战，该研究剑指绝经前HR+/HER2-侵袭性较强晚期乳腺癌患者，表明一线治疗选择CDK4/6抑制剂+ET或许较化疗更胜一筹。
RIGHT Choice是一项随机、2期、开放标签、多中心临床试验，共纳入222例患者，入组患者均为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，既往未接受过晚期系统治疗，且具有侵袭性疾病特征（伴有症状性内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏损害、伴有明显的症状性非内脏转移）；按1:1随机分配至瑞波西利组或化疗组，瑞波西利组接受瑞波西利＋来曲唑或阿那曲唑＋戈舍瑞林，化疗组为医生选择的联合化疗（多西他赛＋卡培他滨，紫杉醇＋吉西他滨，卡培他滨＋长春瑞滨）。主要终点为根据RECIST 1.1当地评估的无进展生存期（PFS）。
入组患者中共有116例患者（52.3%）符合指南定义的内脏危象，其中，瑞波西利组和化疗组分别为54.5%和50.0%。
研究结果显示，至数据截止（2022年04月12日），瑞波西利组和化疗组分别有46%和24%正在接受治疗。在中位24.1个月的随访中，瑞波西利组和化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月，瑞波西利组相较于化疗组的疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR 0.54；95%CI：0.36~0.79；P=0.0007）。与化疗组相比，瑞波西利组患者PFS显著延长近1年（图3）。
图3 Ribociclib组和化疗组的PFS结果
在安全性方面，与联合化疗相比，瑞波西利＋ET具有更低的毒副反应。最常见的不良反应为恶心（12.0% vs 27.0%）、呕吐（7.1% vs 30.0%）等，安全性可控。
该研究是第一项在侵袭性强的乳腺癌中对比CDK4/6抑制剂+ ET与联合化疗的前瞻性研究，表明了一线瑞波西利+ET为侵袭性HR +/HER2−ABC绝经前患者（包括内脏危象）提供了一种有效且具有临床意义的治疗选择，且相关毒性更低，较联合化疗是更优选的治疗策略。相信在未来，CDK4/6抑制剂联合ET一线治疗绝经前侵袭性疾病患者或许能够取代化疗，保障此类患者更高的生活质量。
小结
目前，瑞波西利是唯一获批绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂，也是唯一在所有III期临床试验中有显著OS获益的CDK4/6抑制剂。基于OS获益，最新版NCCN乳腺癌临床实践指南中，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂或联合氟维司群在绝经前/绝经后ER和/或PR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中的证据类别有所提升，仅瑞波西利的证据类别为1类，相信随着瑞波西利获批，中国的绝经前/围绝经期乳腺癌患者将迎来治疗新时代。同时，期待未来该领域的临床研究探索不止，积累更多绝经前/围绝经期患者的循证医学证据，为广大的绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来生命希望。
MCC号KIS2302595有效期2024-02-09，资料过期，视同作废。
注：瑞波西利不推荐与他莫昔芬联用
[1] Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032.
[2] Primary results of a China bridging, phase II randomized study of initial endocrine therapy (ET) ± Ribociclib (RIB) in pre- and postmenopausal Chinese women with HR+/HER2− ABC. 2022 ESMO ASIA: 21MO
[3] Mahidin E,Azim H,and ERALP Y,et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with Ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.Presented at:San Antonio Breast Cancer Symposium 2022;December 6–10,2022.San Antonio,TX.Abstract GS1-10.
[4] Kim S, et al. Oncotarget. 2018;9:35226-35240.
[5] Yu Q, et al. Cancer Cell. 2006;9:23-32.
[6] Fry DW, et al. Mol Cancer Ther. 2004;3:1427-1438.
[7] Kim S, et al. AACR-NCI-EORTC International Conference 2013; 2013 Oct 19-23; Boston, MA (United States). Oral presentation PR02.
[8] 《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》. 2022版.
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