人表皮生长因子受体2（HER2）高表达乳腺癌极具侵袭性，一度成为难治性乳腺癌。随着对HER2肿瘤生物学的深入了解，以HER2为靶点的乳腺癌治疗获得重大突破。Nature Reviews Drug Discovery（IF=112.288）期刊发布HER2+乳腺癌诊疗相关综述[1]，讨论了HER2+乳腺癌的治疗现况、HER2靶向治疗的耐药机制及未来的潜在研究方向。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
HER2简介
HER2是一种由ERBB2基因编码的酪氨酸激酶受体膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族成员。人类该基因定位于染色体17q21，属于原癌基因。HER家族成员包括HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4。目前尚未发现HER2的高亲和力天然配体，然而HER2常与其它HER家族蛋白形成异源二聚体。HER3因不具有功能性激酶结构域而无催化活性，因此HER2与HER3便成为彼此形成二聚体的首选[2,3]。
HER蛋白结构包含胞外配体结合域（ECD）、跨膜结构域（TM）和酪氨酸激酶结构域（ICD）。配体与 HER 蛋白结合会导致受体的同源或异源二聚化，导致下游信号通路的激活，促进细胞分裂和生长并抑制细胞凋亡[4]。
HER2的诊断
HER2表达与不良预后相关，同时HER2状态也可用于预测HER2 靶向治疗的缓解情况，因此准确评估该生物标志物至关重要。
HER2+肿瘤定义
根据美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会 (ASCO/CAP) 指南，HER2+定义为免疫组织化学 (IHC) 3+（即过表达）或荧光原位杂交 (FISH)+（即扩增）。
近年来，随着对 HER2-low判读标准的细化，乳腺癌HER2精准分类和精准靶向治疗的探索逐渐深入。
HER2 检测方法
HER2 检测的标准方法包括FISH/ISH（定量 HER2 基因拷贝数）和IHC（检测细胞表面 HER2 表达）。在临床实践中，大多数病例首先采用IHC进行评估，IHC 3+判断为HER2+，IHC 0和1+ 则判断为HER2-。只有IHC 2+时，即模棱两可的病例才进一步应用FISH进行HER2/neu扩增状态检测。
有两种 FDA 批准的 HER2 IHC 检测：HercepTes（Dako）和Pathway（Ventana Medical Systems）。IHC 结果的可靠性受分析前变量的影响，包括样本处理、固定、储存和染色[5,6]。病理医生主观性及实验室间缺乏可重复性也导致了IHC 结果的异质性[7,8]。另一个挑战是当样本评分为IHC 2+时的后续判定。
FDA 批准的 FISH 检测包括PathVysion(Abbott)、INFORM（Ventana Medical Systems）和PharmDx（Dako)。双探针检测可报告HER2基因和该基因所在的17号染色体着丝粒（CEP17）序列的比值，而单探针检测可给出HER2 拷贝数。FISH检测价格更昂贵更耗时，技术上更具挑战性。然而，FISH与观察者间变异性较小，被认为较为准确，仅在约5%的病例中产生模棱两可的结果。
我国也发布了《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》，该指南以《乳腺癌HER2检测指南(2014版)》为基础，补充相关领域的更新，旨在提高HER2检测的准确性和可重复性，更有效地评估乳腺癌患者的预后，并选择适合抗HER2靶向治疗的乳腺癌患者[9]。
抗HER2治疗药物
目前抗HER2药物主要分为三大类：单克隆抗体（mAb）、小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 、抗体-药物偶联物（ADC）。
下图为HER2 生物学临床前发现里程碑和抗 HER2 治疗监管批准的时间表。
图1 HER2 作为乳腺癌治疗生物标志物和靶标的演变。HER2 生物学临床前发现里程碑和抗 HER2 治疗监管批准的时间表。A，辅助治疗；M，转移治疗；N，新辅助治疗；+，仅在中国获批；*，M. Bishop和H. Varmus于1989年因该发现获得诺贝尔奖；**，S. Cohen和R. Levi-Montalcini于1986年因发现生长因子及其受体获得诺贝尔奖。
小编整理了如下中文版HER2靶向制剂发展时间轴：
图2 HER2靶向制剂发展时间轴
mAb
mAb通过与 HER2的胞外配体结合域结合，阻断细胞内HER2信号转导、抑制癌细胞周期；同时，可激活患者自身免疫系统的抗肿瘤活性，引发抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）。
曲妥珠单抗+化疗联合治疗已展现出良好疗效。然而，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的联合方案在乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗以及复发转移性乳腺癌治疗中效果更佳[10]。
Margetuximab也是一种靶向HER2的mAb药物，其特点则是强化mAb对HER2阳性肿瘤细胞所介导的ADCC效应，用于与化疗联合治疗[11]。
曲妥珠单抗生物类似药是由活细胞制成的生物制剂，具有与原研药相似的药代动力学和药效学特性。目前有5款曲妥珠单抗生物类似药获得 FDA 批准在美国上市，包括曲妥珠单抗-dkst（MYL1401O，2017）、曲妥珠单抗-pkrb（CT-P6，2018）、曲妥珠单抗-dttb（SB3，2019）、曲妥珠单抗-qyyp（PF-05280014，2019）和曲妥珠单抗-anns（ABP980，2019）[12]。
另一种是单克隆抗体注射液，将药物以固定剂量组合通过皮下注射方式给药，以减轻患者静脉输注负担，已获批的皮下注射药物有曲妥珠单抗-透明质酸酶-OYSK（2013年欧盟批准，2019年美国FDA批准）和帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-透明质酸-zzxf注射液（2020年FDA批准）。
表1 获批抗 HER2 治疗的关键性试验
TKIs
小分子TKIs通过与 HER2 胞内酪氨酸激酶结合，以抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而抑制下游通路的活性。
高达50%的HER2阳性乳腺癌患者会发生中枢神经系统 (CNS)转移，曲妥珠单抗这类大分子抗体经血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）渗透进CNS时会受到阻碍，而TKIs类药物因分子小且活性强，可破解这一难题。对于已接受过抗HER2药物治疗的HER2+转移性乳腺癌 (MBC) 患者（包括脑转移）来说，妥卡替尼（tucatinib）+曲妥珠单抗+卡培他滨的联合治疗显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[13,14]。
正在进行的妥卡替尼试验包括在HER2+ MBC 患者中以延缓 CNS 进展为目标的一线维持治疗试验 (NCT05132582)、在新辅助化疗后有残留病灶的患者中进行的辅助治疗试验 (NCT04457596) 和新辅助治疗 I-SPY 2 试验 (NCT01042379)。
ADC
ADC药物由抗体+连接子+细胞毒药物构成，即将有选择性的、只杀伤癌细胞的靶向药与泛性的细胞毒药物相结合。
ADC具有双重抗肿瘤效应：一是特异性mAb与靶向的细胞表面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放并杀灭肿瘤细胞；二是通过ADCC效应诱导肿瘤细胞死亡。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd，也称DS-8201）则属于靶向HER2的ADC药物，同样对HER2+ MBC患者（包括脑转移患者）具有可观的疗效。2022 SABCS会上更新的DESTINY-Breast03研究表明T-DXd在HER2+ MBC患者中的疗效优于现有二线标准治疗T-DM1，显示了显著的OS改善及持续的PFS获益。DESTINY-Breast02研究的安全性结果也显示了T-DXd的优越性。另外，2022年8月FDA基于DESTINY-Breast04 研究的数据批准了 T-DXd 用于 HER2-low MBC患者的治疗[15]。
HER2靶向治疗的毒性
心脏毒性
在MBC和早期乳腺癌（EBC）患者中，尤其是与蒽环类药物联合给药时，曲妥珠单抗引起的心功能不全是最受关注的不良事件（AEs）。辅助治疗研究的长期随访结果显示，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用治疗HER2+ MBC未导致心脏毒性加重或相关AEs增加。
曲妥珠单抗诱导的心脏毒性通常无症状，与累积剂量无关，并且大部分可逆；
曲妥珠单抗治疗期间多次测量左心室射血分数 (LVEF) 可能导致假阳性率升高；
在长期随访中未观察到心脏毒性发生率增加；
FDA 建议在开始曲妥珠单抗治疗前进行基线 LVEF 评价；
心脏毒性监测策略由美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 制定。
胃肠道毒性
TKIs的使用常导致胃肠道毒性和皮疹，皮肤不良反应是抗EGFR单抗的主要AEs。
奈拉替尼（neratinib）和吡咯替尼（pyrotinib）的腹泻比其他 TKIs 更常见和更严重（尤其是在辅助治疗中，可能影响其治疗依从性）；
在洛哌丁胺预防治疗的基础上加用布地奈德或colestipol可减少因腹泻导致的奈拉替尼停药；
从较低剂量的奈拉替尼开始，在2周内将每日剂量增加至240 mg可改善耐受性；
妥卡替尼对 HER2 的特异性高于EGFR，因此胃肠道反应、皮疹和皮肤毒性较轻。
肝毒性
T-DM1和妥卡替尼常报告肝酶升高。
中断给药和调整剂量是主要管理措施；
建议密切监测，并应避免与强效或中效CYP3A 抑制剂同时治疗。
血小板减少
T-DM1曾发生血小板减少症，归因于 DM1 诱导的巨核细胞分化受损。
缓解策略包括给药中断和剂量调整。
间质性肺疾病 (ILD)
ILD是T-DXd的常见AE，DESTINY-Breast01试验中13.6%的患者首次报告了ILD。1例患者发生3级事件，4例患者死于ILD。
大多数 ILD 事件为1/2级，主要发生于治疗的前12个月，随后风险下降。
提高对ILD认识，并结合中断治疗和及时治疗指南改善了ILD（无4/5级事件，3级事件比例低于1%）。
基于抗HER2治疗独特的AEs特征，在治疗过程中可以依据患者的共病进行定制治疗。由于抗HER2靶向治疗与化疗联合治疗时可能会加重某些AEs的发生，因此密切监测并实施缓解AEs的策略，测使治疗获益最大化，同时将毒性降至最低。
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[2] Tebbutt, N., Pedersen, M. W. & Johns, T. G. Targeting the ERBB family in cancer: couples
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[4] Tebbutt, N., Pedersen, M. W. & Johns, T. G. Targeting the ERBB family in cancer: couples therapy. Nat. Rev. Cancer 13, 663e73 (2013).
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[9]《乳腺癌HER2检测指南(2019版)》编写组. 乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J]. 中华病理学杂志, 2019, 48(3):169-175.
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[15]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-her2-low-breast-cancer.
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