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引言：2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）公布了一项由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授为主要研究者（Leading PI）的瑞波西利Ⅱ期中国桥接试验[1]，该研究设计为绝经前/围绝经期和绝经后患者两个队列，其绝经前/围绝经期队列结果证实瑞波西利联合内分泌（ET）治疗HR+/HER2-中国晚期乳腺癌（ABC）患者的PFS获益和安全性与全球研究结果保持一致。此次结果的公布使“CDK4/6抑制剂治疗绝经前晚期乳腺癌患者”备受关注，也将首个针对绝经前/围绝经期HR+/HER2- ABC患者的大型随机III期临床研究MONALEESA-7[2]再次推到大众眼前。今年1月19日，瑞波西利也基于该研究获得NMPA批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的一线治疗。基于此，【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院王海波教授从中国桥接试验到MONALEESA-7研究，谈一谈瑞波西利为绝经前/围绝经期ABC患者带来的临床获益。
青岛大学附属医院乳腺病医院院长，乳腺诊疗中心主任
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院 院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会 主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
瑞波西利Ⅱ期桥接试验——为中国HR+/HER2- ABC患者治疗再添新标准
在Ⅱ期桥接试验[1]中，绝经前队列共纳入156名患者，按1：1的比例随机分配到瑞波西利组和安慰剂组。瑞波西利组患者接受瑞波西利+NSAI+戈舍瑞林，安慰剂组患者接受安慰剂+NSAI+戈舍瑞林。研究主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的 PFS，次要终点为OS、ORR和安全性。
结果显示，绝经前队列中，瑞波西利组vs.安慰剂组的中位PFS分别为27.6个月vs.14.7个月（HR= 0.672, 95%CI 0.448-1.009），较安慰剂组延长12.9个月。在可测量病灶人群中，瑞波西利组较安慰剂组的ORR率有较大提升（53.6% vs. 38.5%）。安全性方面，总体安全性特征与瑞波西利的已知不良反应相似。
该研究结果为中国HR+/HER2- ABC患者治疗再添新证据，尤其对于绝经前ABC患者，瑞波西利成为一个新的标准治疗选择。
回顾经典——探寻MONALEESA-7试验绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者获益证据
说到绝经前/围绝经期HR+/HER2- ABC，不得不提到瑞波西利的MONALEESA-7试验，是目前唯一一项全部纳入绝经前/围绝经期人群的大型III期注册临床研究。MONALEESA-7结果表明，在HR+/HER2- ABC患者中，瑞波西利+ET较ET单药显著改善患者的PFS和OS，且具有统计学意义。其最新结果于2022年年初发表在Clinal Cancer Research杂志上，公布了中位随访时间为53.5个月后的OS结果[2]。
研究设计
研究在30个国家的188家中心进行，患者按1:1的比例随机接受瑞波西利（口服，600 mg/天，给药3周，停药1周）或安慰剂治疗。两组均接受戈舍瑞林（每个28天周期的第1天皮下注射3.6 mg），同时还接受NSAI（来曲唑2.5 mg或阿那曲唑1 mg，均口服，每日一次）或他莫昔芬（每日20 mg）。入组患者是经组织学或细胞学证实的HR+/HER2- ABC、局部复发且不适合根治性治疗或有转移性的18-59岁绝经前或围绝经期女性；绝经前或围绝经期状态定义为存在月经周期或处于绝经前血清雌二醇/促卵泡激素水平。患者既往最多可接受过一线化疗，但不允许既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。
研究结果
2014年12月17日至2016年08月01日期间，分别有335例和337例患者随机分配至瑞波西利组和安慰剂组。在本探索性分析的数据截止日期（2020年06月29日），中位随访时间为53.5个月（最短46.9个月），102例患者仍在接受研究治疗，瑞波西利组71例 (21%)，安慰剂组31例 (9%)。在最终方案规定的 OS 分析后，15例患者从安慰剂组交叉至瑞波西利组。
结果显示，接受瑞波西利治疗的141名患者(42%)和接受安慰剂治疗的167名患者(50%)死亡。瑞波西利组和安慰剂组的中位OS分别为58.7个月和48.0个月，疾病进展或死亡风险降低24%(HR, 0.76；95% CI, 0.61-0.96)。4年生存率为60% vs 50%，54个月生存率为53% vs 44%（图1A）。
在接受NSAI治疗的患者中，瑞波西利组248例患者中有107例(43%)死亡，安慰剂组247例患者中有120例(49%)死亡。瑞波西利组和安慰剂组的中位OS分别为58.7个月和47.7个月(HR, 0.80；95%CI,0.62-1.04)（图1B）。
在接受他莫西芬治疗的患者中，瑞波西利组87例患者中有34例(39%)死亡，安慰剂组90例患者中有47例(52%)死亡。瑞波西利和安慰剂组的中位OS尚未达到和49.3个月(HR, 0.71；95%CI,0.45-1.10)（图1C）。
图1 两组人群OS结果 A、所有患者 B、接受 NSAI 的患者 C、接受他莫昔芬治疗的患者
另外，与总体人群相比，各亚组的OS获益基本一致。值得注意的是，安慰剂组中＜40岁的患者是本研究中报告的最短中位OS之一，然而，在＜40岁的患者中，瑞波西利组相对于安慰剂组的相对OS获益似乎大于≥40岁患者；在40岁以下患者中瑞波西利组较安慰剂组有显著的OS获益，中位OS分别为51.3个月和40.5个月（风险比=0.65），瑞波西利降低了35%的死亡风险；而在 PFS 方面，也观察到年轻患者的相似获益（表1）。
表1 亚组分析
此外，MONALEESA-7研究还分析了瑞波西利组和安慰剂组治疗进展后接受后续抗肿瘤治疗的结果，在瑞波西利组有204名患者(77%)接受了后续治疗，在安慰剂组有239名(78%)。最常见的后续治疗是单药化疗(瑞波西利组22%；安慰剂组28%)和内分泌单药治疗(瑞波西利组28%；安慰剂组18%)。进展后最常见的第一次后续化疗是卡培他滨(瑞波西利组40%；安慰剂组41%)和紫杉醇(瑞波西利组和安慰剂组均为28%)（表2）。
表2 中止试验方案后患者的后续抗肿瘤治疗
在本研究的治疗方案完成后，瑞波西利组的144名患者(43%)和安慰剂组的173名患者(51%)接受化疗作为后续治疗。瑞波西利组和安慰剂组至首次化疗的中位时间分别为50.9个月和36.8个月(HR=0.69;95% CI, 0.56-0.87)，中位无化疗生存期分别为42.4个月和26.4个月(HR=0.67;95% CI, 0.55-0.81)（图2A、2B）。
图2 A、 TTC，至化疗时间 B、CFS，无化疗生存期
瑞波西利组和安慰剂组分别有177例(53%)和221例(66%)患者在接受后续治疗时出现了疾病进展或任意原因死亡。瑞波西利组和安慰剂组中位PFS2分别为44.2个月和31.0个月 (HR=0.68; 95% CI, 0.56-0.83)（图3）。且在亚组分析中，PFS2获益保持一致。总而言之，研究表明瑞波西利治疗延迟了患者至化疗和PFS2的时间。
图3 PFS2结果
在安全性方面，未报告新的安全性事件，特别关注的3或4级不良事件是中性粒细胞减少(瑞波西利组65%；安慰剂组6%)，肝胆毒性(瑞波西利组12%；安慰剂组7%)，QT间期延长(瑞波西利组2%；安慰剂组1%)。另外，药代动力学结果显示，瑞波西利与NSAI之间无明显的药物相互作用。
值得一提的是，在MONALEESA-7研究中，既往接受过化疗的晚期患者亦观察到瑞波西利+ET与ET单药相比的OS获益（风险比=0.75；95%CI，0.44-1.27）。
总 结
我们知道，乳腺癌内分泌治疗区分绝经前状态和绝经后状态，主要是由于绝经前患者经内分泌治疗后，尤其是芳香化酶抑制剂，会引发体内雌激素水平激增，起到排卵作用，这会引发乳腺癌细胞激活，反而会帮助癌细胞的增殖和转移，而绝经后患者通过内分泌治疗可降低雌激素水平从而抑制癌细胞增长。因此，相对绝经后，绝经前乳腺癌更具有侵袭性，同时由于绝经前患者往往承担着重要的社会与家庭角色，使其成为一个特殊群体，在我国绝经前乳腺癌患者的发病高峰在45-55岁，较西方国家年轻且发病率高。既往CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-ABC的大型临床研究探索的都是绝经后患者的治疗疗效和安全性，而MONALEESA-7研究无疑是绝经前/围绝经期ABC领域里程碑式研究，为此类患者的治疗打开了新天地，证实了CDK4/6抑制剂也可以进军绝经前乳腺癌领域，且年轻乳腺癌患者或许更能从瑞波西利治疗中获益，为广大绝经前/围绝经期HR+/HER2-ABC带来治疗新希望。此外，基于Ⅲ期临床研究中瑞波西利联合内分必治疗的OS获益，今年1月27日最新版NCCN乳腺癌临床实践指南推荐瑞波西利联合芳香化酶抑制剂用于绝经前/绝经后ABC一线治疗，1类推荐。
MCC号KIS2302536有效期2024-02-08，资料过期，视同作废。
注：瑞波西利不推荐与他莫昔芬联用
[1] Primary results of a China bridging, phase II randomized study of initial endocrine therapy (ET) ± Ribociclib (RIB) in pre- and postmenopausal Chinese women with HR+/HER2− ABC. 2022 ESMO ASIA: 21MO
[2] Lu YS, Im SA, Colleoni M, et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 1;28(5):851-859. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032.
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