编译：ZH
来源：肿瘤资讯
前言：
肺癌占肿瘤相关死亡的19.4%。大部分患者有局部晚期或者远处转移，至今仍无有效检测方法。晚期预后差，5年生存率仅17%。吸烟是公认的肺癌危险因素，鉴于烟草的流行，预计未来几十年肺癌相关死亡率会持续上升。因此，肺癌将仍然是研究的主要焦点。
NSCLC按组织学类型可分为腺癌，大细胞癌和鳞状细胞癌。一些现有的治疗方案（例如贝伐单抗，培美曲塞，和尼达尼布）因为毒性和/或效力的问题并不适用于鳞状肺癌患者。事实上，最近的临床试验比较发现，接受一线治疗的中晚期鳞状细胞癌中位生存期较其他NSCLC亚型的患者短约30％。因此，本文回顾鳞状细胞肺癌（sqCLC）的主要特点，包括病理，临床表现，病人特征，流行病学和分子信息等，以便更深入的研究这种疾病。
病理学与组织学：
鳞状细胞癌组织学特征为区域性角化和细胞间桥，而腺癌特征通常为腺体形成和乳头状结构。此外，免疫组织化学也可用于识别组织学类型。甲状腺转录因子-1（腺癌标记物），P63和p40（鳞癌标记物）是目前鉴定NSCLC亚型的主要标记物。
临床表现：
NSCLC病理类型与起源部位相关。sqCLC一般位于中央，通常起源于肺内小气道的扁平上皮并多发于近端支气管。腺癌通常位于外周并且与肺泡上皮或支气管粘膜腺体有关。sqCLC更容易侵犯大血管和纵隔并且更容易引起支气管阻塞。sqCLC肿瘤生长速度比腺癌快：63例NSCLC患者研究表明，sqCLC平均倍增时间为160天，腺癌/支气管肺泡癌为387天（P=0.0031）。
病因学：
吸烟是80％以上肺癌的根本原因，并且是sqCLC以及其它NSCLC亚型的主要危险因素。戒烟可以大大减少患肺癌的风险。一项meta分析显示，在吸烟者的I-IIIA NSCLC术后总死亡率比非吸烟者高2.94倍。在I / II期NSCLC患者的回顾性研究中，放疗后2年生存率吸烟患者为41％，已戒烟或不吸烟为56％。同时吸烟还被认为是晚期肺癌患者化疗预后的消极因子并能影响靶向治疗的功效。因此戒烟是预防疾病和改善预后的关键。在对13169例患者病例对照研究的汇总分析中，现在或既往吸烟患者与从不吸烟患者鳞状细胞癌的比值比分别为45.6和14.7，腺癌的比值比为10.8和4.2（Fig. 1）。
Figure1.
除了与肺癌，吸烟还可导致其他21种疾病，包括慢性阻塞性肺疾病和心血管疾病。
流行病学：
在近几十年中，NSCLC主要的组织类型已从鳞状转向腺癌，尤其是在发达国家。这可能跟低焦油过滤嘴香烟使烟草的小分子颗粒被更深吸入到肺部的周边有关。尽管如此，sqCLC仍然占肺癌的25％-30％。sqCLC多见于男性，1998年至2002年间确诊病例中，男性sqCLC占NSCLC的27-46％，女性占11-23％左右(Fig. 2)。
Figure2.
相反，腺癌在女性群体是其他组织学类型的两倍以上。性别被确立为NSCLC预后的影响因素。在美国1997到2002年间年确诊的4618例患者队列研究中，1年和5年生存率女性分别为60％和19％，男性为51％和15％。
NSCLC(包括SqCLC)与还年龄有关。2008年和2012年间美国诊断出肺癌的患者平均年龄在70岁。SqCLC患者往往比腺癌患者年龄稍大。在1988年和2003年50000多例晚期NSCLC患者调查中，sqCLC患者的平均年龄66.9岁，腺癌患者64.2岁，并且62％的sqCLC患者确诊时年龄≥65岁而腺癌只有51％。在美国2004年至2010年间，年龄<65岁的5年生存率为23％，> 65岁为19％，> 75岁为17％。
合并症：
由于sqCLC与年龄和吸烟相关，其有与吸烟和年龄高度相关的合并症，并且概率大于其他肺癌患者。在一个大样本的研究中，64％的鳞状表型的患者有伴随疾病，而其他组织学类型为52％（p值=0.001）。特别是sqCLC患者患慢性阻塞性肺部疾病和心血管疾病的发病率更高。
对于大多数NSCLC，存在合并症预后较差。1255例 NSCLC患者的研究中，查尔森合并症指数评分≥1可大大缩短生存时间，严重合并症（察尔森合并症指数评分>3）可增加有关死亡。间接估算表明，吸烟sqCLC患者死亡率是不吸烟的11倍，这部分反映与吸烟有关的合并症影响。
合并症也会影响化疗的毒副反应。在402肺癌患者的研究中，化疗后，有严重合并症更容易出现血小板减少（46％ V 36％），发热性中性粒细胞减少（12％ V 5％），或中性粒细胞减少感染引起的死亡（3％ V 0％）。
分子生物学：
sqCLC和其他NSCLC组织学类型的区别还在于肿瘤基因表达谱不同。近年来，逐渐认识到表皮生长因子受体（EGFR）的突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是致癌因素。然而，EGFR突变和ALK基因重排在sqCLC发病率较低（分别约为2.7％和1.5-2.5％，），只有少数SqCLC患者接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）或ALK抑制剂治疗有效。虽然EGFR突变和ALK基因重组发生率小，但SqCLC有高的总突变率和基因组的复杂性。癌症基因组图谱分析了178例I-IV sqCLC肿瘤样本， 96％包含分子异常，包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR），磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），EGFR(2)，和磷酸酶和张力同源基因（PTEN）改变(Fig. 3)。
Figure 3.
进一步研究发现sqCLC平均每个肿瘤有261体细胞突变。在同一研究中，比较韩国和北美的sqCLC患者样本显示出类似的表达谱改变，而这与肺腺癌相反。 鳞状病中高EGFR基因拷贝数和蛋白过表达比在腺癌中容易观察到（82％比44％），并且基因拷贝数增加和不良预后有关。EGFR基因和蛋白过表达可考虑作为EGFR单克隆抗体疗效的生物标记。表皮生长因子受体蛋白表达和基因拷贝数分别通过免疫组织化学和原位荧光杂交测定。
癌症基因组图谱研究中，7％样品出现FGFR1变化。值得注意的是，在腺癌中也观察到3.4％的FGFR1变化。FGFR1抑制剂可能是治疗有FGFR1扩增的鳞状癌的好方法，但其临床反应率低。相比于基因拷贝数，FGFR1 的mRNA和蛋白表达可以更好预测对FGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。
PI3K信号通路的改变是SqCLC中常见事件，在47％鳞状肿瘤观察到PI3K通路三个主要组成部分（PIK3CA，PTEN和AKT3）的改变。16％样本中有PIK3CA改变，有研究发现PIK3CA拷贝数在鳞状肿瘤为42.9％，在腺癌为9.5％。鳞状细胞癌PTEN突变也比腺癌多见。
其他基因改变，如盘状结构域受体2（DDR2）和核因子红细胞-2相关因子2（NRF2）在sqCLC分别高达3.8％和11％，可能是潜在治疗靶标。DDR2靶向药物因其毒性较大而使用局限。临床前研究表明，突变体NRF2(3)通过抑制哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白有致癌作用。总之，在SqCLC遗传改变导致细胞周期调控，氧化应激，细胞凋亡和/或鳞状上皮细胞分化功能障碍。
免疫学：
除了分子差异，鳞状和非鳞状细胞癌之间免疫学也有差异。鳞状癌更频繁地表达一定的肿瘤抗原，如黑素瘤相关抗原[MAGE]-A3和MAGE-A4。值得注意的是，在NSCLC患者的MAGRIT III期临床试验中，用MAGE-A3辅助免疫治疗与安慰剂相比并没有增加无病生存率。与非鳞状肿瘤相比，鳞状肿瘤还显示出CD8 +效应细胞的广泛浸润和调节性T细胞的较少浸润。最近的热点在于免疫关卡蛋白，特别是PD-1受体和其配体PD-L1(4)。PD-L1在25-39％NSCLC中表达。nivolumab和pembrolizumab的应用，说明免疫治疗在肺鳞状细胞癌的新的可能性。
评注：
SqCLC是一种别具挑战的疾病，预后较差。可能与前述特征，包括肿瘤位置，共病率高，遗传复杂性有关。几种NSCLC疗法，包括药物靶向，化学治疗和抗血管生成，在sqCLC功效和/或安全性方面都有局限性。因此，目前绝大多数sqCLC患者一线治疗跟十年前相同（即铂双药化疗）。很显然，这一局限亟待解决。鳞状上皮肿瘤的遗传特征可能有助于发现新的药物靶点，开发新的治疗方法，最终改善患者预后。
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