研究背景
既EGFR、ALK之后，MET驱动基因作为肺癌精准治疗的“后起之秀”走进了大众视野。然而，MET靶向治疗之路并非如EGFR或ALK一般顺利，最佳生物学标志物的寻找可谓“众里寻他千百度”。甚至，由于METLung临床试验的失败，MET的研究一度陷入僵局。直至2014年，Camidge教授团队有关MET扩增研究的发表燃起了MET研究复兴的希望[1]。去年，关于MET 14外显子突变在肺癌中的发现再次将MET的关注度推向顶峰。西方研究结果显示非鳞状NSCLC患者MET 14外显子突变率为3%-4%，并可对克唑替尼产生良好的治疗效果[2-4]。
研究方法与结果
研究共纳入1296例NSCLC患者接受基因测序，其中腺癌患者1101例。结果显示12例患者发生MET 14外显子突变，其中腺癌患者10例，可见MET14外显子突变仅在0.9%的中国肺腺癌患者中发生，这远小于既往研究中3%的结果（研究对象：中国人vs.高加索人：0.9% vs.3%，χ2 = 15.1，p＜0.001）。由于组织标本的有限性，仅有6例患者标本同时进行MET蛋白过表达和MET基因扩增检测。结果并未显示三者之间有任何统计学相关性（Fig 1 详细展示了MET 14外显子突变患者的基本信息）。
Figure 1. The details of MET exon 14 mutational patients
ADC: Adenocarcinoma; SCC: Squamous cell carcinoma; ASC: Adenosquamous
研究同时报道2例阳性患者接受克唑替尼治疗后的疗效变化。患者1同时存在MET 14外显子与KRAS G12D突变，在接受克唑替尼治疗仅1个月后便出现疾病进展；反之，患者2治疗效果较好，PFS长达9个月，但此患者同时合并MET基因扩增，因此尚无法确认MET 14外显子突变是患者取得显著疗效的主要原因。（Fig. 2 展示第1例患者用药前后影像学改变）
研究总结
1、由于种族差异，MET 14 外显子突变在我国肺腺癌患者中的发生率远小于西方人群；
2、我国IV期肺腺癌MET exon 14突变患者的年龄较西方人群年轻，中位年龄59岁，与ALK和ROS1基因重排患者的中位年龄相仿；
3、虽然，已有研究证实MET 14外显子突变、与MET基因扩增以及MET蛋白过表达相关但遗憾的是，由于样本量小，本研究并未发现这三者之间具有显著的统计学相关性；
4、本研究首次描述MET 14外显子突变与KRAS G12D突变同时存在的情况。也许本例患者接受crizotinib治疗并未取得预期疗效的原因为KRAS G12D突变是此患者的驱动基因，并非MET 14外显子突变。
未来发展
鉴于MET 14外显子突变的低发生率和对克唑替尼治疗不一致的反应， MET 14外显子突变究竟可否成为中国NSCLSC患者的精准生物学标志物，这一问题有待商榷。此外，MET基因扩增以及MET蛋白过表达也是不可忽视的、有利的druggable biomarker[6, 7]。如何看待MET 14外显子突变、MET基因扩增以及MET蛋白过表达三者之间的关系，是“三国鼎立”或是“联合应用”、成为一组biomarker，是未来亟待解决的问题。
参考文献
[1]Garber K. METinhibitors start on road to recovery. NatRev Drug Discov. 13, 563-565 (2014)
[2]Frampton GM, Ali SM,Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterationsoccurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to METinhibitors. Cancer Discov. 5, 850-859(2015)
[3]Paik PK, Drilon A, Fan PD, etal. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomasharboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov. 5, 842-849 (2015)
[4]Awad MM. Impaired c-MetReceptor Degradation Mediated by MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell LungCancer. J Clin Oncol. 34, 879-881(2016)
[5]Liu SY, Mok T and Wu YL. Noveltargeted agents for the treatment of lung cancer in China. Cancer. 121 Suppl 17, 3089-3096 (2015)
[6]Camidge DR, Ou SH, Shpiro G,et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advancedc-MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO annual meeting. abstr 8001, (2014)
[7]Wu YL. Safety and efficacy ofINC280 in combination with gefitinib (gef) in patients with EGFR-mutated (mut),MET-positive NSCLC: A single-arm phase lb/ll study. ASCO annual meeting. abstr 8017, (2014)
责任编辑：Charles
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