约75%的晚期乳腺癌会发生骨转移，27%~50%转移性乳腺癌（MBC）的首发转移部位为骨，骨转移几乎无法治愈，但治疗可减少相关并发症，提高生活质量，延长生存。骨转移虽为“不可测量”病灶，但其疗效评估有助于制定后续治疗方案和评估预后。
近日，大连医科大学附属第二医院宋晨教授为通讯作者，田爱娟教授、刘伟教授、吕卉芸医生为共同第一作者在Frontiers in Oncology期刊发表病例报告。介绍了1例MBC伴多发骨转移患者一线内分泌治疗和二线化疗失败后，考虑出现骨转移假性进展（bone pseudoprogression），重新启用原内分泌治疗，骨转移获大幅缓解[非完全缓解（CR）/非疾病进展（PD）]。该病例表明，应重视影像学评估，并区分成骨细胞修复与真正骨转移病灶进展，其治疗期间核素骨显像示病灶密度增加或出现新病灶，可能是骨假性进展所致，提示治疗反应良好。
大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科
北京乳腺病防治学会委员
辽宁省细胞生物学学会 乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会理事
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员
大连市中西医结合学会乳腺甲状腺专业委员会委员
大连医科大学附属第二医院核医学科副主任
核医学教研室副主任
辽宁省医学会核医学分会委员
大连市医学会核医学专科分会委员兼秘书
国际临床骨密度学会(ISCD)讲师
从事核医学临床、教学及科研工作20余年，主持和参与省、市、院级和横向课题多项，发表中英文论文多篇，参编教育部“十三五”规划教材一部。
乳腺癌骨转移疗效评估手段
骨转移疗效评估需结合多种影像学检查、血生化指标和临床症状，其中影像学评估是重要组成部分。SPECT/CT、CT和MRI是常规检查，骨窗CT显示骨结构变化优于SPECT和MRI，全身骨扫描（WBS）可更早发现转移灶，18F-FDG PET/CT显示治疗前后骨转移病灶代谢活性变化优于解剖成像，因此较常规影像更敏感更特异。PET评估乳腺癌骨转移疗效时发现，一些密度异常增高病灶的糖代谢率明显低于溶骨病灶和混合病灶，表明局部肿瘤细胞增殖并不活跃，CT或SPECT中增大或增加的成骨病灶可能是成骨细胞修复所致，而非疾病进展，称为骨假性进展。目前缺少公认的乳腺癌骨转移疗效评估标准。
病情介绍
2020年3月，一名33岁女性发现右乳一无痛性肿块。
超声示右乳2.8cm×2.7cm×1.2cm肿块，BI-RADS 4C；
粗针活检病理示腺癌，非特异性浸润性乳腺癌2级，部分为高核级别导管原位癌；
IHC示ER（70%+），PR（50%+）， HER-2（1+），Ki-67（约30%+）和BRCA1（-）；
WBS示恶性病灶可能累及骨；
18F-FDG PET/CT示多发淋巴结转移（右腋窝）和骨转移（右肩胛骨前喙突、第一胸椎、第一、第二和第四腰椎及右髂骨）；
所有骨转移均表现为溶骨性损害，糖代谢增加，提示病灶肿瘤细胞增殖活跃；
患者无癌症家族史，既往健康。
最终诊断为2级浸润性乳腺癌，右侧腋窝淋巴结转移，骨转移，cT2N3M1，IV期。
治疗经过
一线内分泌治疗
2020年3月30日至9月16日哌柏西利（125mg，po，qd，d1-d21，q28d）+依西美坦（25mg，po，qd）一线治疗6个周期，同时戈舍瑞林抑制卵巢功能，伊班膦酸钠治疗骨转移。内分泌治疗期间，肿瘤标志物和相关生化指标略有下降或趋于稳定。
2020年9月16日疗效评估
CT示右乳原发病灶缩小至1.3cm×0.8cm（59%）；
WBS示腰椎、右骶髂关节、第一胸椎骨代谢减低甚至消失，CT示骨密度增加（图1A），右肩胛骨表现类似，但CT示密度先增加后减低，提示骨转移病灶进展（图1B，左）；
WBS示右侧第九肋出现新的核素富集病灶，内分泌治疗后病灶骨密度增高，因此确定为新发病灶（图1B，中、右）。
根据以上结果疗效评估归类为PD，意味着一线内分泌治疗无效，需要改变治疗方案。
图1 一线内分泌治疗后影像学评估
二线化疗
2020年9月22日起予白蛋白紫杉醇（200mg，IV，d1、8，q21d）+卡培他滨（1500mg，po，qd，d1-d14，q21d），6个周期，继续使用伊班膦酸钠。联合治疗4个周期后，CT示多数骨转移病灶与前相似，右侧髂病灶边缘开始模糊（图2A）。联合治疗第3个周期结束时碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）和CA125升高。上述表现提示PD，目前治疗疗效较差。转为卡培他滨单药维持治疗，继续每月伊班膦酸钠治疗。
2021年5月6日，单独卡培他滨治疗2个周期后的CT示，右肩胛骨出现不同程度的溶骨性改变（图2B）。因口服止痛药不能显著缓解疼痛，使用了较多量的伊班膦酸钠。
2021年7月26日二线治疗结束时，CT和SPECT/CT示骨转移病灶再次PD，右乳肿瘤继续缩小，与化疗前CT和SPECT/CT相比，多数骨转移病灶表现为溶骨改变，胸椎、第一和第三腰椎、骶髂关节有新发溶骨病灶（图2C），原右肩胛骨喙突溶骨病灶增大（图2D，左）。此外，WBS示多个新发核素富集病灶。
结合骨病灶密度降低、检验指标恶化、骨痛加重，疗效评估再次归类为PD（图2D，右），二线化疗失败。
图2 二线化疗后影像学评估
重新启动内分泌治疗
一线二线治疗均失败后，研究者对该患既往影像资料回顾发现，一线治疗后骨病灶改变类似于骨假性进展，一线疗效评估可能有误。MDT后将治疗方案改回一线内分泌治疗方案，3个月后临床表现和化验指标改善，CT示成骨病灶范围增大，密度增加（图3A）。
2021年10月，内分泌治疗约3个周期后，患者接受了放疗。同月[18F]FDG PET/CT示多个初始骨转移病灶（胸椎、腰椎、右骶髂关节）FDG摄取明显减少或消失，病灶密度由溶骨转变为成骨（图3B），以上均是转移瘤治疗后反应性的成骨标志。根据[18F]FDG PET/CT结果及临床表现改善，研究者认为骨转移病灶的肿瘤增殖受抑，成骨增加是成骨细胞修复表现，目前治疗有效。
图3 重新启用内分泌治疗后的影像学检查结果
7个周期后，CT示右乳病灶显著减小（最大测量直径约0.6cm），15个周期后（2022年10月）病灶大小稳定。10个周期后，各骨转移病灶的成骨范围继续增加，右肩胛骨溶骨病灶开始出现成骨改变（图4A-D）。SPECT/CT示骨密度增加，核素富集病灶数量和核素浓度降低（图4E）。
这些都是骨转移病灶治疗后的反应性成骨改变，相关化验指标也支持治疗有效的评估结果，肿瘤标志物CEA、CA153、CA125一直在正常范围内，初始内分泌治疗期间ALP和LDH在正常范围内波动，二线化疗期间不同程度升高，再次内分泌治疗后降至正常范围。此外，再次内分泌治疗后患者疼痛减轻。撰写本文时，患者已内分泌治疗15个月，无PD，耐受性良好，生活质量提高。
图4 治疗期间的骨病灶变化
讨论
1. 乳腺癌骨转移疗效评估存在的问题
骨转移疗效评估主要有四个标准：国际抗癌联盟（UICC）标准，世界卫生组织（WHO）标准，美国MD Anderson癌症中心（MDA）标准，实体瘤正电子发射断层反应标准（PERCIST）。1981年WHO关于骨转移疗效评估标准中将部分缓解（PR）定义为“原始病灶密度减低持续至少4周”，PD定义为“已有病灶增大或出现新病灶”。上述定义因与临床不符，未被普遍接受。
2.骨假性进展是治疗有效的标志
2018年我国宋三泰教授提出，成骨病灶增加和增大不应认为就是骨转移进展，某些情况下可能是治疗有效的标志；成骨病灶中骨密度降低和溶骨改变是恶化表现，应启动后线治疗。该观点在临床中已得到验证。经广泛研究后，近年已将成骨性的新骨病灶定义为骨假性进展。撰写本文时，所有已发表的关于乳腺癌骨假性进展文章均显示，内分泌治疗期间或之后激素受体阳性患者可发生骨假性进展。
乳腺癌骨转移病灶影响骨稳态，影响破骨细胞或成骨细胞活性，促进骨吸收或骨形成，导致溶骨性、成骨性或混合性病灶（多数乳腺癌骨转移为溶骨性）。乳腺癌成骨性转移相对罕见，容易误诊并导致错误的治疗。实践中应注意，不是所有新出现的骨病灶密度增加和骨病灶范围增大都是进展的标志，还可能是溶骨病灶治疗后的成骨修复，是治疗有效的一种表现。因此需要进一步探索如何将多种影像检查手段结合，以准确评估骨转移病灶的治疗反应。如患者临床表现缓解，宜继续现有治疗，对成骨改变进行动态监测。
3.骨闪烁（bone flare）现象是成骨修复的表现
本病例的一线内分泌治疗疗效评估并不准确，误认为PD的影像学表现可能是骨闪烁现象所致。核素骨扫描骨闪烁特征是治疗开始后不久，骨转移病灶示踪剂摄取强度增加和/或出现“新”病灶。这种现象源于有效治疗后，肿瘤病灶出现新的或更突出的成骨性改变，即成骨细胞介导的骨愈合，此时成骨细胞活性增加，在WBS中表现为放射性示踪剂摄取增加；此外治疗前WBS中被忽略的溶骨性病灶也可能在治疗后显示为新的摄取示踪剂的成骨性修复病灶。系列检测成骨细胞功能也能证实骨闪烁现象，因此骨闪烁可认为是治疗有效的标志。
本病例诊断时所有骨转移都是溶骨性病灶，所有病灶的糖代谢增加，提示肿瘤细胞增殖旺盛。一线内分泌治疗后，CT显示存在溶骨病灶成骨修复的可能，WBS发现一新病灶。上述情况说明，通过有效治疗，不仅溶骨性骨破坏转变为成骨性骨修复，而且常规影像无法检测到的微小溶骨病灶也出现成骨性修复，因此后期影像检查见到新发病灶和增大病灶，实际是成骨修复的结果，治疗后骨修复病灶的数量往往多于初始溶骨性病灶数量。
4.正确评估疗效才能正确指导治疗
二线化疗失败后，重新分析该患的既往影像，发现内分泌治疗期间骨窗CT骨病灶密度增高，因此发生成骨性骨再燃现象的可能性很大，所谓的进展其实是骨假性进展，这说明患者对初始内分泌治疗敏感。重新开始内分泌治疗后，定期骨窗CT显示所有骨转移病灶先后出现成骨性改变，且成骨范围不断增大。SPECT/CT也证实治疗后的成骨修复改变，骨密度增加，核素浓度降低。骨转移疗效评估为非CR/非PD，结合原发病灶缩小、临床症状改善和肿瘤标志物降低，说明内分泌治疗有效。
小结
本病例说明，及时影像学检查，认真分析临床和影像学变化，对做出正确治疗决策至关重要。目前仍不清楚哪种成像模式可更准确评估骨转移的治疗疗效。作者认为，多种成像手段联合，比较治疗前后同一骨转移部位的密度变化具有重要意义。当不同成像结果相互矛盾时，建议[18F]FDG PET/CT进一步明确。临床医生应了解骨转移MBC骨假性进展可能，并仔细分析，在临床症状改善前提下，不要急于转换治疗。
Tian A, Lv H, Liu W, et al. Pseudoprogression after advanced first-line endocrine therapy in metastatic breast cancer with bone metastasis: A case report. Front Oncol. 2023;12:1099164. doi:10.3389/fonc.2022.1099164
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