泌尿肿瘤领域的前沿进展不断推陈出新，默沙东医学部创建“泌见速递”栏目，通过监测40余本泌尿领域TOP期刊，每月一期以图文结合的形式，总结前沿进展呈现给各位专家。
本期泌见速递看点多多：
前列腺癌领域mCRPC：PROfound研究人群显示对于BRCA和ATM变异ctDNA检测和组织检测具有高度一致性，液体检测可作为组织检测的强力补充；BRCA基因回复突变或与PARP抑制剂获得性耐药和治疗疗效息息相关； 奥拉帕利联合Cediranib治疗可显著延长mCRPC患者生存获益但同时也增加了不良反应；PRESIDE研究显示恩扎卢胺进展后继续维持治疗可延长患者PFS。
前列腺癌领域mHSPC：国产新型内分泌治疗药物瑞维鲁胺相较比卡鲁胺可显著延长患者生存结局且安全性较好。新诊断mHSPC治疗成本-效益分析给治疗选择带来更多启示。
肾癌领域：转移性透明细胞肾细胞癌不同的一线联合治疗方案的生存获益或随时间推移出现下降。网状荟萃分析对转移性肾癌的二线治疗进行系统归纳。
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缩写对照：
本期特邀三位泌尿领域专家就奥拉帕利基因检测，BRCA基因变异，新型内分泌治疗和转移性肾癌治疗选择等方面为您带来最新文献整理。紧跟研究脉络，探索泌尿前沿。
专家简介
河北医科大学第二医院泌尿外科主任医师
中华医学会泌尿外科分会微创学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会肾癌学组委员
中国医师协会泌尿外科医师分会肾癌协作组委员
河北省医学会男科学分会副主任委员兼秘书
河北省医师协会男科医师分会副主任委员
河北省医学会计划生育及优生学会常务委员
河北省医师协会计划生育学及优生学分会常务委员
河北省预防医学会微生态学会常务委员
河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专业委员会委员
山东省肿瘤医院泌尿外科副主任
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤分会青年委员
山东省医学会泌尿外科分会青年委员
山东省医学会男科学分会青年委员
山东省医学会医院感染管理分会青年委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤分会委员兼秘书
山东省医师协会男科医师分会委员
山东省腔镜协会泌尿外科分会委员
《当代泌尿外科杂志》青年编委
青岛大学附属医院泌尿外科病区副主任
中华医学会泌尿外科分会（CUA）青委会肿瘤组成员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤委员会(CACA-GU)青委会委员，精准医学学组成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
青岛市抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤委员会常务委员
青岛市优秀青年医学专家
1. Profound研究中的前列腺癌患者BRCA1，BRCA2和ATM突变在匹配的肿瘤组织和循环肿瘤DNA的检测情况
2. TRITON2研究中mCRPC患者接受卢卡帕利治疗后发生BRCA回复突变
3. 奥拉帕利联合或不联合Cediranib治疗mCRPC的随机研究
4. PRESIDE研究：在多西他赛治疗的mCRPC患者进展后继续使用恩扎卢胺的国际随机对照3b期临床研究
5. CHART研究：瑞维鲁胺相较比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC中的一项随机对照开放标签的三期临床研究
6. 新诊断mHSPC患者的生存模式和不同治疗方法的成本效果分析
7. 双免疫治疗联合vs免疫联合TKI在转移性肾癌患者中的疗效：一项结构化系统性综述
8. 转移性肾细胞癌的二线系统性治疗：一项系统性综述和网状meta分析
前列腺癌领域mCRPC
1. Profound研究中的前列腺癌患者BRCA1，BRCA2和ATM变异在匹配的肿瘤组织和循环肿瘤DNA的检测情况
Detection of BRCA1, BRCA2, and ATM Alterations in Matched Tumor Tissue and Circulating Tumor DNA in Patients with Prostate Cancer Screened in PROfound
Kim N Chi, et al. Clin Cancer Res. 2022 Aug 31;OF1-OF11.
IF=13.801
研究背景/目的：
并非所有mCRPC患者均有足够可用的肿瘤组织用于多基因分子检测。此外，测序过程中的技术问题可能会导致样本检测失败。优化基因检测技术或可以降低失败率，然而，临床依然需要新的检测方法以发现肿瘤同源重组修复基因突变。该研究评估了通过血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测三期PROfound研究中mCRPC患者携带致病性BRCA1、BRCA2 (BRCA) 和 ATM基因突变的实用性。
方法：
肿瘤组织前瞻性地在Foundation Medicine, Inc.（FMI）机构通过基于FoundationOne CDx的研究性二代测序（NGS）分析以告知样本是否达到研究标准。匹配的ctDNA样本回顾性地在FMI通过基于FoundationOne Liquid CDx的研究性分析进行测序。
结果：
81% (503/619) 的ctDNA样本生成了NGS结果，其中491例有对应的肿瘤组织测序结果。以组织检测为标准，BRCA和ATM变异情况通过组织相比ctDNA测序显示81% 的阳性百分比一致性和 92% 的阴性百分比一致性。BRCA和ATM变异状态在组织和液体检测中展现出高度一致性。
在变体和亚型方面，同样以组织样本为标准，无义突变（93%），剪接突变（87%），移码突变（86%）均表现出高度一致性，而大型重排（63%）和同源缺失突变（27%）一致性较低，ctDNA浓度较低是重要限制因素。
结论：
对于携带BRCA或ATM变异且潜在适合通过PARP抑制剂治疗的mCRPC患者，ctDNA可极大地补充组织检测，这对于无肿瘤组织或组织不足以进行基因测序的患者尤为重要。
2. TRITON2研究中mCRPC患者接受卢卡帕利治疗后发生BRCA回复突变
Emergence of BRCA Reversion Mutations in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer After Treatment with Rucaparib
Loehr A, et al. (2021). Eur Urol. 2022 Oct 12;S0302-2838(22)02639-2.
IF=24.267
研究背景/目的：
PARP抑制剂已在多国获批用于治疗NHA进展且携带BRCA或其他同源重组修复突变的mCRPC患者。BRCA回复突变是一种已知的在多种癌症中存在的PARP抑制剂获得性耐药机制，但其在mCRPC中的影响和发生率仍然未知。此前观察到，接受PARPi或铂类药物化疗后的mCRPC、乳腺癌或卵巢癌患者中，BRCA等位基因可进一步发生突变，恢复开放阅读框 (ORF) 并重建蛋白功能，出现胚系和体系BRCA的回复突变。本研究旨在研究携带BRCA突变的mCRPC患者在卢卡帕里进展后血浆中BRCA回复突变的发生率。
方法：
卢卡帕利的TRION2研究中纳入了既往接受1至2线新型内分泌治疗和紫杉烷类化疗后出现病情进展，且携带BRCA突变的mCRPC患者。本研究对治疗结束即确认疾病进展后（截至2020.5.5）收集的100例患者血浆中的细胞游离DNA（cfDNA）采用二代测序（NGS）检测BRCA回复突变。本研究还探究了这100名卢卡帕利经治且携带BRCA突变的mCRPC患者临床疗效和进展后基因组变异情况的关系。
结果：
100名携带BRCA突变的患者均未检测到基线BRCA回复突变。在疾病进展后NGS检测出39% (39/100) 的患者携带体系BRCA回复突变。回复突变发生率在BRCA1和BRCA2之间相似，与胚系或体系突变状态无关，但在肿瘤DNA浓度高的患者回复突变发生率更高。
大多数出现回复突变的患者 (74%, 29/39) 携带2个以上突变位点，且BRCA回复突变发生率随着卢卡帕利治疗时间的延长而增加。回复突变在出现影像学客观缓解（58%）和PSA应答（69%）的患者发生率高于未出现应答的患者（分别为39%和29%）。
携带BRCA突变的mCRPC患者出现回复突变的线性病例报道：62岁携带BRCA2突变的mCRPC患者接受了卢卡帕利71周治疗，其他的基因组变异，PSA和影像学动态变化如下图。
结论：
BRCA回复突变是携带BRCA突变的mCRPC患者对卢卡帕利获得性耐药的重要机制，同时证据表明变异的亚克隆共同造成了系统性耐药。
3. 奥拉帕利联合或不联合Cediranib治疗mCRPC的随机研究
Randomized Trial of Olaparib With or Without Cediranib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Results From National Cancer Institute 9984
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36256912/
IF=44.544
研究背景/目的：
Cediranib是一种口服小分子泛血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，在临床前模型中可抑制同源重组修复基因（HRR）表达并增加对PARP抑制剂的敏感性。Cediranib单药和联合治疗在卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌、肉瘤和胶质母细胞瘤等多个瘤种中显示抗肿瘤活性。
方法：
本研究是一项在美国国家癌症研究所 (NCI) 的9家机构进行的随机、开放标签、II 期研究（NCT02893917）。进展性mCRPC患者以1：1比例随机分配到A队列：cediranib 30 mg QD联合奥拉帕利300mg BID；或B队列：奥拉帕利300mg BID单药。主要终点为HRR缺陷的和HRR正常的mCRPC患者的rPFS。
结果：
2017.8~2019.2共纳入90例患者，70%以上患者既往接受过化疗，29%患者携带同源重组修复基因缺陷（HRD）。
队列A和队列B的中位rPFS分别为8.5 个月(95% CI, 5.4-12.0) 和4.0个月 (95% CI, 3.2-8.5)。 Cediranib/奥拉帕利联合方案相比奥拉帕利单药显著延长rPFS (HR, 0.617; 95% CI, 0.392-0.969; P 5 .0359)。
描述性分析显示队列A和队列B中携带HRR缺陷的mCRPC患者的中位rPFS分别为10.6个月 (95% CI, 5.9-NA) 和 3.8个月 (95% CI, 2.33-NA) ，风险比为0.64 (95% CI, 0.272-1.504)；队列A和队列B中携带BRCA突变的mCRPC患者中位rPFS分别为13.8个月(95% CI, 3.3- NA) 和11.3个月 (95% CI, 3.8-NA)，风险比为0.98 (95% CI, 0.321-2.988)。
队列A和队列B中3-4级不良反应发生率分别为61%和18%，94%患者发生治疗相关AEs。Cediranib和奥拉帕利联合治疗组组常见的3~4级AEs为高血压、疲乏、腹泻、贫血、白细胞减少等。
结论：
Cediranib联合奥拉帕利相较奥拉帕利单药显著延长mCRPC患者的rPFS。该联合方案3-4级不良反应更高。联合方案在BRCA2变异亚组可显著提高患者中位rPFS。
4. PRESIDE：在多西他赛治疗的mCRPC患者进展后继续使用恩扎卢胺的国际随机对照3b期临床研究
Continuous enzalutamide after progression of metastatic castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel (PRESIDE): an international, randomised, phase 3b study
Axel S M, et al. E Lancet Oncol 2022; 23: 1398–408.
IF=54.433
研究背景/目的：
尽管雄激素剥夺疗法（ADT）在转移性前列腺癌治疗中长期应用，但是新型内分泌治疗通常在后线治疗开始前停止使用。本研究旨在评估恩扎卢胺在多西他赛经治mCRPC患者进展后持续给药的疗效和安全性。
方法：
PRESIDE研究是一项双阶段、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3b期研究。患者在第一阶段（P1）接受开放标签的口服恩扎卢胺160mg/d。在第13周获得任意PSA改善后续出现进展（影像学进展和/或PSA进展）的患者经筛查纳入第二阶段（P2）。P2阶段患者接受10个周期的多西他赛75 mg/m²每3周后以1：1比例随机分配至口服恩扎卢胺160mg/d组或口服安慰剂组。
结果：
共687名患者在P1阶段接受了开放标签的恩扎卢胺治疗。第二阶段271名患者接受随机分配接受恩扎卢胺（136）或安慰剂（135）。恩扎卢胺组的中位rPFS为9.5个月(95% CI 8.3–10.9)相较对照组8.3个月(6.3–8.7)，风险比为0.72 (95% CI 0.53–0.96]; p=0.027)。
最常见3级治疗相关不良反应为中性粒细胞减少（恩扎卢胺组17 名[13%] vs 对照组12名 [9%]）。严重不良反应在恩扎卢胺组报告67例（49%），对照组52例（39%）。
结论：
PRESIDE研究达到其主要终点并显示继续恩扎卢胺治疗可延迟疾病进展，即恩扎卢胺维持治疗可持续控制该药进展后mCRPC肿瘤中的雄激素依赖克隆。
前列腺癌领域mHSPC
5. CHART研究：瑞维鲁胺对比比卡鲁胺联合ADT在 高瘤负荷mHSPC的一项随机对照开放标签的三期临床试验
Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high volume, metastatic, hormone-sensitive prostate cancer (CHART): a randomized, open-label, phase 3 trial
Weijie G. et al. Lancet Oncol 2022; 23: 1249–
研究背景/目的：
瑞维鲁胺是一种低血脑屏障透过率的新型雄激素受体，已经在mCRPC中表现出较高的抗肿瘤效应。本研究旨在评估瑞维鲁胺相较比卡鲁胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）在高肿瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中的疗效和安全性。
方法：
CHART研究是一项随机、开放标签的3期多中心研究，纳入654名未经治疗的高瘤负荷mHSPC患者。患者以1：1比例随机分配接受ADT联合瑞维鲁胺（240mg）或比卡鲁胺（50mg）。共同主要终点为独立盲态评估中心的rPFS和OS。本次公布该研究的中期分析。
结果：
瑞维鲁胺相较比卡鲁胺显著提高rPFS（NR [95% CI NR-NR] vs 25.1个月 [95% CI 15.7-NR]），风险比为0.44 (95% CI 0.33–0.58; p<0·0001)。瑞维鲁胺相较比卡鲁胺显著延长整体生存：风险比为0.58 (95% CI 0.44–0.77; p=0·0001)。
最常见3级及以上不良反应为高血压：瑞维鲁胺相较比卡鲁胺26 (8%) vs 24 (7%) 。
结论：
瑞维鲁胺相较比卡鲁胺可在高瘤负荷的mHSPC患者中显著延长rPFS和OS获益，整体安全性可控。
6. 新诊断mHSPC患者的生存模式和不同治疗方法的成本效果分析
Survival modelling and cost-effectiveness analysis of treatments for newly diagnosed metastatic hormone-sensitive prostate cancer
Michaela C. B, et al. PLoS ONE 17(11): e0277282.
IF=3.752
本研究旨在高危前列腺癌 (HRPC) 患者中比较根治性前列腺切除术（RP）和在RP前（neo-RP) 使用新型内分泌治疗药物 (NHA) 作为新辅助治疗的临床结局。目前mHSPC治疗研究显示在雄激素剥夺治疗基础上添加多西他赛或新型内分泌治疗（阿比特龙，阿帕他胺，恩扎卢胺）可改善患者生存获益。然而，由于新型内分泌治疗治疗的高额费用，目前治疗费用和效果方面的最佳治疗策略仍未明确。
为研究治疗成本-效益，本研究建立了一项以30年为跨度的对新诊断mHSPC患者的Markov队列。生存结局，不良反应和花费数据来源于随机对照临床研究结果。
结果显示：ADT联合阿比特龙带来的生存获益明显优于ADT+多西他赛。递增成本效果比值 (ICER) 39,814欧元每质量调整寿命年 (QALY) 。ADT联合阿帕他胺和恩扎卢胺则会产生相较于阿比特龙方案更高的花费和更低的QALY。对所有新型内分泌治疗，药物费用为主要的费用部分。
肾癌
7. 双免疫治疗联合vs免疫联合TKI在转移性肾癌患者中的疗效：一项结构化系统性综述
IO-IO vs IO-TKI efficacy in metastatic kidney cancer patients: A structured systematic review over time
Semin Oncol. 2022 Oct 23;S0093-7754(22)00076-8。
多项免疫治疗联合方案已在转移性透明细胞肾细胞癌中表现出整体生存获益，然而，随时间延长的获益幅度并未经过系统分析。本综述纳入了已证实相较舒尼替尼具有OS获益的3期临床研究：CheckMate 214 (纳武利尤单抗联合伊匹木单抗), Keynote 426 (帕博利珠单抗联合阿昔替尼), CheckMate 9ER (纳武利尤单抗联合卡博替尼), CLEAR (仑伐替尼联合帕博利珠单抗)。这些研究的OS和PFS获益在其所有随访时间节点分别列出。
结果显示： CheckMate214研究在各个时间节点其整体生存获益几乎无明显改变，而另3项免疫治疗联合TKI方案则出现OS获益幅度下降。在PFS获益方面，CheckMate214未发现明显获益，而免疫联合TKI方案则表现出具有统计学差异的PFS获益，但仍随着随访时间延长而下降。总而言之，整体生存获益在双免疫治疗方案中最为稳定，相反OS获益在免疫联合TKI方案中随时间推移出现下行。免疫联合TKI方案相较双免疫方案在PFS获益方面具有更多优势，而PFS获益随时间出现的“下滑”同样出现在这3项免疫治疗联合TKI的临床研究中。
8. 转移性肾细胞癌的二线系统性治疗：一项系统性综述和网状meta分析
Systemic therapies for metastatic renal cell carcinoma in the second-line setting -A systematic review and network meta-analysis
Medicine (Baltimore). 2022 Sep 16;101(37).
结果显示：最终纳入9项试验（4911例患者）进行最终网络荟萃分析。在所有纳入的治疗中，仑伐替尼加依维莫司被确定为最有效的治疗方法，具有最佳的PFS、OS和ORR。在纳入的治疗中，纳武利尤单抗与3-4级 AE 的发生率降低相关。当综合评价纳入治疗选择的疗效和安全性时，仑伐替尼联合依维莫司、卡博替尼和纳武利尤单抗与更好的生存获益和更低的 AE 风险相关。
1. Kim N Chi, et al. Clin Cancer Res. 2022 Aug 31;OF1-OF11.
2. Loehr A, et al. (2021). Eur Urol. 2022 Oct 12;S0302-2838(22)02639-2.
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36256912/
4. Axel S M, et al. E Lancet Oncol 2022; 23: 1398–408.
5. Weijie G. et al. Lancet Oncol 2022; 23: 1249–60.
6. Axel S M, et al. E Lancet Oncol 2022; 23: 1398–408.
7. Semin Oncol. 2022 Oct 23;S0093-7754(22)00076-8
8. Medicine (Baltimore). 2022 Sep 16;101(37).
审批编号：MI-OLA-0775-CN
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