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不了解血液肿瘤治疗的ADC类药物，你就out了！（文末有彩蛋）

2023年01月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

如今，抗体偶联药物（ADC）的研发已开展得如火如荼、风生水起。不了解ADC说明你out了。

“魔法子弹”ADC是什么黑科技？

早在一百多年前，德国化学家Paul Erlich就提出“魔法子弹”理论：通过选择性地递送药物，实现仅杀死病原体但不影响正常组织的治疗，即创建了基于单克隆抗体的靶向治疗和免疫治疗（包括抗体偶联药物）的雏形。

抗体偶联药物（ADC）为何被被誉为“魔法子弹”？这得从它的作用机制说起。

ADC是一类通过化学连接子（linker）将单克隆抗体（mAb）与细胞毒性药物连接而成的免疫偶联物 ^[1]。ADC先是通过mAb部分被靶向递送至肿瘤部位，然后释放细胞毒性药物[也称为“有效载荷（payload）”或 “弹头（warhead）”]，从而实现对肿瘤的如“子弹”般精准攻击。也因此，ADC可提高化疗疗效，并减少系统性暴露和毒性，拓宽潜在治疗窗^[1-2]，即具有“增效减毒”的优势。

图1 抗体偶联药物的结构以及抗体（和靶抗原）、连接子和细胞毒性有效载荷的特性。Fab＝抗原结合片段；Fc＝恒定区片段

理想很丰满，现实很骨感，ADC要成功不容易

“魔法子弹”理念的提出令整个肿瘤界前所未有的振奋，但创建理想、成功的ADC并非易事！Paul Erlich提出这一理论是一百多年前，而真正走入临床用于患者，是21世纪了。

ADC最初用于患者并不顺利，2000年，抗体偶联药物Gemtuzumab ozogamicin获FDA批准用于治疗CD33阳性复发急性髓细胞白血病，但由于技术原因致使疗效不显著、不良反应严重，于2010年撤市（2017年重新获批）^[2]。

直到2011年，第二款也是因Gemtuzumab ozogamicin撤市所以是当时唯一的ADC药物维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin）获FDA批准，这才成就了一款经得起考验的ADC^[2]。可喜的是，2020年，维布妥昔单抗也于中国获批上市，用于CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者^[5]。

从某种意义上讲，维布妥昔单抗是首个成功的ADC，为何它能获得成功，有何奥秘？

理想的靶点、抗体、细胞毒性药物和连接子缺一不可

理想的ADC应包括：
⦁对肿瘤相关抗原具有高度选择性的mAb；
⦁在血液循环中稳定但在靶组织易于裂解的连接子；
⦁在肿瘤细胞内化后释放的可诱导靶细胞死亡的强毒性有效载荷（图1）^[1]。

维布妥昔单抗是由CD30特异性抗体cAC10、微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）以及将MMAE与cAC10共价连接的蛋白酶可裂解的连接子组成的。

1. 以CD30作为靶点，是维布妥昔单抗获得成功的关键之一。CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，与其配体（CD30L）结合可激活TNF受体相关因子（TRAF），进而激活不同信号通路促进细胞增殖或凋亡。CD30在正常组织中表达有限，而在多种血液肿瘤呈高表达，尤其在sALCL和cHL呈高度、一致性表达（表1）^[3-4]。

CD30的以上特征正好符合理想的靶抗原的特点：在靶细胞表面高度一致性表达，在正常组织低表达，即呈现差异分布的表达模式，以减少脱靶（肿瘤外）毒性；此外，靶抗原脱落概率极低，可以防止游离抗原与循环中的mAb结合而使其失效^[1-2]。

表1 CD30在淋巴瘤中的表达水平

2. 作为维布妥昔单抗的有效载荷，细胞毒性药物MMAE可抑制微管聚合，导致G2/M期细胞周期停滞^[1]；MMAE还具有膜渗透性，可从CD30阳性肿瘤细胞扩散至邻近细胞并以抗原非依赖性方式杀死它们，即发挥“旁观者效应”^[2]。

3. 同时，蛋白酶可裂解连接子可在血液循环中维持稳定，并可通过特定细胞内蛋白酶轻松释放有效载荷^[2]。

正是上述这些缺一不可的特性，造就了维布妥昔单抗的成功。

迄今为止，除了维布妥昔单抗，已有数款ADCs获FDA和EMA批准上市 ^[1]。在我国获批的ADCs有2款：维布妥昔单抗（唯一以CD30为靶点的ADC）和应用于实体瘤的T-DM1。

维布妥昔单抗已在中国上市，如何应用？

作为血液肿瘤治疗中的ADC范例，维布妥昔单抗治疗显示出了卓越的疗效和良好可控的安全性。

SG035-0004研究显示，对于复发或难治性sALCL患者，维布妥昔单抗治疗可使97%患者实现肿瘤缩小，5年总生存（OS）率达60％；SG035-0003研究显示，对于复发或难治性cHL患者，维布妥昔单抗治疗可使94%患者实现肿瘤缩小，中位OS长达40.5个月；C25007研究显示，对于非干细胞移植（SCT）候选的复发或难治性cHL患者，维布妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）达50%^[5]。

随着维布妥昔单抗在中国的上市，药物该如何正确使用？医患对用药细节的需求逐渐加大。文末我们放出小彩蛋，希望ADC能在血液肿瘤治疗中大放异彩！

用药贴士^[5]

参考文献

[1]Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019;394:793-804.
[2] Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-drug conjugate-based therapeutics: State of the Science[J]. J Natl Cancer Inst. 2019;111(6):538-549.
[3] Wasik MA, Jimenez GS, Weisenburger DD. Targeting CD30 in Malignant Tissues: Challenges in Detection and Clinical Applications[J]. Pathobiology. 2013;80(5):252-8.
[4] Pierce JM, Mehta A. Diagnostic, prognostic and therapeutic role of CD30 in lymphoma[J]. Expert Rev Hematol. 2017;10(1):29-37.
[5]注射用维布妥昔单抗中国说明书.2020年5月12日.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Polin

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