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独树“亿”帜：解密第三代长效rhG-CSF（艾贝格司亭α）全新机制

2023年02月06日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

Fc融合蛋白：G-CSF长效化的有效武器

中性粒细胞减少症是放/化疗肿瘤患者常见不良反应，不仅可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，还会增加医疗费用，加重患者的经济负担。^[1]。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种促进中性粒细胞生长的因子，可通过不同机制调节中性粒细胞产生。目前，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）已广泛用于化疗和放疗引起的中性粒细胞减少症的预防和治疗。

短效rhG-CSF由于半衰期较短，患者需反复多次给药或加大剂量使用来维持有效浓度，因此学者研发了多种策略以延长药物半衰期，其中融合蛋白技术是延长蛋白质和多肽类药物半衰期有效的一种方法^[2]——较为常见的有Fc融合蛋白和人血清白蛋白（HSA）融合蛋白技术^[3]。HSA融合蛋白技术虽然可有效提高药物半衰期, 但与HSA融合可能会导致目标蛋白生物活性下降，且HSA融合蛋白的给药剂量较高，连续的高剂量给药可能会出现免疫原性或不良反应^[4]。而Fc融合蛋白技术具有与HSA融合蛋白技术完全不同的机制，应用更为成熟和广泛。

Fc融合蛋白的治疗性应用自1989年抑制HIV-1感染的CD4-Fc融合蛋白被首次报道以来在医药学领域引起广泛关注^[5]。Fc融合蛋白是通过将蛋白或多肽药物与免疫球蛋白（IgG）的Fc片段融合而获得的一种新型功能重组蛋白^[3]。任何具有蛋白功能的片段，如与细胞表面受体相互作用时激活的配体、病原体抗原片段或识别Fc融合蛋白作用位点的“诱饵”蛋白均可作为Fc融合蛋白的融合对象^[5]。大多数情况下，融合配体具有显著的治疗潜力，其与IgFc结构域相连接，从而赋予Fc融合蛋白生物及药理特性的更多获益。

Fc融合蛋白结构

Fc融合蛋白药物优势显著

多肽及一些普通蛋白分子量较小，易被内源性蛋白酶、肽酶水解，肾脏清除速率较快、半衰期较短。而将小分子蛋白或多肽与 Fc 段构建成融合蛋白后，不仅具有蛋白的生物学功能且兼具抗体的特性。具体而言，Fc融合蛋白药物临床优势主要有以下几点：

1. 延长半衰期：Fc 蛋白增加分子量降低肾脏清除率^[5]；此外，Fc段与挽救性新生儿 Fc 受体（FcRn）相互作用，形成稳定复合物，延缓溶酶体的降解，从而使得血浆半衰期显著延长，能够在体内发挥长效作用^[6]。

2. 提高稳定性：Fc融合蛋白可以通过Fc铰链区的二硫键链接形成稳定的二聚体。通过对二硫键进行进一步的基因工程改造，还可以使Fc融合蛋白形成更加稳定的六聚体复合物。另外，Fc区域可以独立折叠，保证伴侣分子的稳定性^[5]。

新型长效rhG-CSF——艾贝格司亭α为中性粒细胞减少提供新选择

艾贝格司亭α是我国自主研发的生物创新药，基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的 rhG-CSF二聚体，与天然人内源性G-CSF更类似，具有高稳定性、低免疫原性，作用更强。

艾贝格司亭α结构

艾贝格司亭α Fc片段源于人IgG2 Fc片段——IgG 2 Fc片段与Fc受体FcγRI、FcγRII和 FcγRIII的结合特异性是IgG家族四个亚型中最低的（IgG1 ≧ IgG3 ≫ IgG4 ≧ IgG2），因而IgG2 Fc介导ADCC作用最弱。此外，Fc片段中与C1q蛋白相互作用的关键氨基酸进行突变，即将Fc片段第331位脯氨酸突变为丝氨酸(Pro331Ser, EU index)，削弱了艾贝格司亭α中Fc片段与补体C1q蛋白的结合活性，从而降低CDC效应功能。

目前艾贝格司亭α在中国和美国III期临床试验中均到达临床试验终点，显示出不俗的疗效，且具有安全性的优势^[7,8]。2022年2月，继美国FDA、欧洲EMA受理上市申请后，艾贝格司亭α上市申请获得中国国家药品监督管理局受理，有望在今年上半年获批上市，这为其中国商业化奠定了坚实的基础。

参考文献

1. 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识(2020版)[J]. 国际肿瘤学杂志, 2021, 48(1): 11-17.
2. Zhao S, Zhang Y, Tian H, Chen X, Cai D, Yao W, Gao X. Extending the serum half-life of G-CSF via fusion with the domain III of human serum albumin. Biomed Res Int. 2013;2013:107238.
3. 王旭东,等.长效重组人粒细胞集落刺激因子的研究进展，药学学报，2022, Vol. 57 Issue (4): 875-883.
4. Rogers B, et al. Recombinant human serum albumin fusion proteins and novel applications in drug delivery and therapy. Curr Pharm Des. 2015;21(14):1899-907.
5. Czajkowsky DM, Hu J, Shao Z, Pleass RJ. Fc-fusion proteins: new developments and future perspectives. EMBO Mol Med. 2012 Oct;4(10):1015-28.
6. 孙钰芳，宗辉，郭诗雨，等 . 重组 Fc 融合蛋白类药物研究进展. 中国临床医学，2022,29(1):97-104.
7. William Daley, et al. A randomized, multicenter phase III study of once-per-cycle administration of efbemalenograstim alfa (F-627), a novel long-acting dimeric rhG-CSF, for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer. Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-16-14.
8. John Glaspy , et al. A Phase III, Randomized, Multi-Center, Open-Label, Fixed Dose, Neulasta Active-Controlled Clinical Trial of F-627, a Novel G-CSF, in Women with Breast Cancer Receiving Myelotoxic Chemotherapy. Blood 138 (2021) 4290–4291

责任编辑：Elva
排版编辑：Mikasa

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具有高稳定性、低免疫原性，作用更强