靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)疗法Tisagenlecleucel已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗26岁以下的难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(B - ALL)或≥2次复发的患者。然而,Tisagenlecleucel治疗后无缓解、复发患者的危险因素或生存数据较为有限。
儿科真实世界CAR联盟(PRWCC)既往描述了185例儿童和年轻成人(CAYAs)患者接受商业化的Tisagenlecleucel治疗后的结局,输注后第28天(d28)形态学完全缓解(CR)率为85%,37%实现CR的患者出现了疾病复发。在Tisagenlecleucel的II期里程碑式临床试验ELIANA研究中,报告的无缓解率为19%,复发率为28%。本研究旨在确定Tisagenlecleucel治疗后无缓解和CD19 + / CD19 -复发后的生存结局,并探索与低生存率相关的治疗变量。
研究设计
本研究是一项多中心、回顾性研究,共纳入80例B - ALL儿童和年轻成人患者,经Tisagenlecleucel治疗后,23例患者无缓解,57例患者出现复发。本研究分析了2017年8月17日至2020年3月6日期间经Tisagenlecleucel治疗后无缓解或复发患者的基线特征、挽救治疗策略和生存结局,主要目的是确定Tisagenlecleucel治疗复发后的总生存(OS)率,次要目的是评估不同的复发模式是否与改善OS相关,探索性目的包括分析患者基线特征、疾病特征与无缓解或复发之间的关系,以及在Tisagenlecleucel治疗后复发患者中使用的挽救方案的特征。
研究结果
Tisagenlecleucel治疗后无缓解患者的特征和结局
治疗后无缓解患者中,16/23例患者在最后一次随访前死亡,第3、6和12个月的OS率分别为59%(95% CI,41~84)、43%(95% CI,26~71)和19%(95% CI,7~50)。中位生存时间为160天(95% CI,76~333)。
表1. Tisagenlecleucel治疗后无缓解患者的疾病特征、挽救治疗方案和结局
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的特征
Tisagenlecleucel治疗后缓解患者在第3、6和12个月的累积复发率分别为16%(95% CI,11~23)、26%(95% CI,20~34)和37%(95% CI,30~ 47)。第3、6和12个月的CD19+累计复发率分别为9%(95% CI,5~15)、16%(95% CI,11~23)和21%(95% CI,15~29)。第3、6和12个月的CD19-累积复发率分别为7%(95% CI,4~12)、10%(95% CI,6~16)和16%(95% CI,11~ 24)。
图1. 全队列复发患者累积复发率
Tisagenlecleucel治疗后复发患者基线特征见表1,从输注到复发的中位时间为101天(范围:30~645天)。从复发到最后一次随访的中位时间为176天(范围:2~806天)。
表2. 患者基线特征
在25例复发患者中,15例B细胞再生障碍(BCA)消失先于复发,BCA消失与复发之间的中位时间为84天(范围:4~538天)。7例患者复发同时伴有BCA消失,3例患者复发时有持续记录的BCA(CD19+:n = 2,CD19-:n = 1)。
图2. CAR - T细胞治疗后复发个体患者的干预和结局
单变量分析研究了全部基线特征的复发风险,发现高疾病负荷与整体复发风险增加相关(高疾病负荷 vs 无法检测的疾病的风险比[HR]为2.11 [95% CI,1.08 ~4.11],P = 0.026)。
表3. 单变量分析检查与复发、CD19+复发和CD19-复发相关的因素
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的结局
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的第3、6和12个月的OS率分别为77%(95% CI,66~89)、67%(95% CI,55~82)和52%(95% CI,38~ 71)。
图3. 全队列复发患者OS
值得注意的是,CD19-患者经Tisagenlecleucel治疗后复发与OS率显著降低相关,第3、6和12个月的OS率分别为66%(95% CI,49~90)、53%(95% CI,34~82)和30%(14~66),而CD19+患者经Tisagenlecleucel治疗后复发的第3、6和12个月OS率分别为90%(95% CI,78~100)、80%(95% CI,655~98)和68%(95% CI,49~92)(P= 0.0068)。
图4. CD19+ / CD19-复发患者OS
单变量分析研究与Tisagenlecleucel治疗后复发患者生存相关的因素,发现CAR治疗前的既往治疗线数(HR 1.28 [95% CI,1.04~1.57],p = 0.021)和伴有CD19-的复发(HR 3.25 [95% CI,1.32~7.99],p = 0.010)与生存降低显著相关。
多变量分析证实伴有CD19-的复发与更高的复发后死亡风险相关(HR 2.83 [95% CI,1.11~7.20],p = 0.03)。
表4. 复发后与OS相关的因素的单变量和多变量分析
为了评估6个月复发对生存的影响,本研究对119例最少随访6个月的患者进行了6个月的OS界标分析。其中,24例(20%)患者在输注后前6个月复发,95例(80%在输注后6个月无复发。复发组vs无复发组分别有9/24例(38%) vs 9/95例(9%)患者发生了Tisagenlecleucel治疗后死亡。结果表明,Tisagenlecleucel治疗后6个月内复发与死亡风险增加密切相关(HR 4.75 [95% CI,1.86~12.1];P= 0.001)。
图5. Tisagenlecleucel治疗后180天OS界标分析
复发后挽救治疗
在57例复发患者中,19例患者成功桥接异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗,其中7/19例(37%)患者死亡。38例未接受HSCT的患者中,17例(45%)报告在随访过程中死亡。需要进行更长时间的随访,以确定经tisagenlecleucel治疗复发后,HSCT对于死亡是否具有保护作用。个体患者复发后的临床病程如图2所示。
研究结论
该研究描述了对tisagenlecleucel无应答的患者的生存率较低。在经tisagenlecleucel治疗后复发的情况下,患者可以接受挽救治疗;然而,CD19 复发与生存结局下降显著相关。
Liora M. Schultz, et al. Outcomes After Nonresponse and Relapse Post - Tisagenlecleucel in Children, Adolescents, and Young Adults With B - Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2023 Jan 10; 41(2): 354-363
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