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2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上公布的瑞波西利Ⅱ期中国桥接试验结果无疑振奋人心，可以看到在绝经前队列中，接受瑞波西利治疗的患者相较安慰剂组，其PFS延长了12.9个月（27.6个月vs.14.7个月），ORR率也有较大提升（53.6% vs. 38.5%），且安全性可控。该结果进一步为中国绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的治疗提供了切实的临床获益证据[1]，也重新掀起了临床医生对于绝经前/围绝经期乳腺癌患者治疗的关注热潮；而在今年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，中国台湾大学医学院附属医院的卢彦伸教授汇报了一项RIGHT Choice研究的主要终点（即PFS）和关键次要终点结果[2]，该研究不仅聚焦绝经前/围绝经期HR+/HER2- ABC，并且纳入了侵袭性强的乳腺癌患者，探讨了此类患者一线治疗的更优选择。今年1月19日，瑞波西利获NMPA批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张瑾教授着眼于RIGHT Choice研究，为我们进行深入解读。
天津医科大学肿瘤医院院长助理
中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤三科科主任
ESMO乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国医师协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心 副主任委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
中华医学会肿瘤学分会恶性肿瘤早诊早治学组 副组长
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
天津市医学会肿瘤学分会 副主任委员
天津市卫健委外科质控中心 副主任
国家卫健委肿瘤诊治规范和临床路径专家委员会 委员
国家卫健委质控乳腺癌专家委员会 委员
国家卫健委合理用药专家委员会 委员
国家卫健委抗肿瘤药物监测专家委员会 委员
国家卫健委能力建设和继续教育外科学专家委员会 委员
众所周知，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）已经成为HR+/HER2- ABC的一线标准治疗；然而，在耐受性不是问题的情况下，对于症状性内脏转移、内脏危象等侵袭性疾病患者，目前临床上主要选择化疗，以达到快速控制疾病的目的，且与单药化疗相比，联合化疗的 ORR 更高，PFS更长，可能是危重疾病患者的首选，并且更可能耐受化疗的潜在毒性[2]。不过2022 CSCO BC指南[3]中指出，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和无进展生存期并不亚于化疗，因此专家认为，即使对于一些肿瘤负荷较大的乳腺癌患者（如伴有内脏转移），内分泌联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂）也可作为治疗选择。那么对于绝经前HR+/HER2- ABC伴侵袭性强的患者而言，其一线治疗该优选CDK4/6抑制剂+ET还是化疗呢？或者说在侵袭性强的乳腺癌患者治疗中CDK4/6i＋ET能否取代化疗？RIGHT Choice研究或许为该问题提供了答案。
研究设计
RIGHT Choice是一项随机、2期、开放标签、多中心临床试验，共纳入222例患者，入组患者均为绝经前的HR+/HER2- ABC，既往未接受过晚期系统治疗，且具有侵袭性疾病特征（伴有症状性内脏转移、疾病快速进展或即将发生内脏损害、伴有明显的症状性非内脏转移）；按1:1随机分配至瑞波西利组或化疗组，瑞波西利组接受瑞波西利（600 mg，用药3周，停药1周）＋来曲唑或阿那曲唑＋戈舍瑞林，化疗组为医生选择的联合化疗（多西他赛＋卡培他滨，紫杉醇＋吉西他滨，卡培他滨＋长春瑞滨）。主要终点为根据RECIST 1.1当地评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括至治疗失败时间（TTF）、3个月治疗失败率（TFR）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、治疗缓解时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性和生活质量，以及探索性终点（图1）。
图1 研究设计
两组患者的基线特征平衡，伴有症状性内脏转移、疾病快速进展、明显症状性非内脏转移的患者分别有150例（67.6%）、41例（18.5%）和31例（14.0%），共有116例患者（52.3%）符合指南定义的内脏危象，其中，瑞波西利组和化疗组分别为54.5%和50.0%。此外，入组患者中共有152例患者年龄大于40岁，118例患者为亚裔患者。瑞波西利组或化疗组中分别有84.8%和86.4%患者的ER≥50%（图2）。
图2 入组患者基线特征
研究方法
预先规定的 PFS 分析计划在约110例患者疾病进展或死亡后进行。该研究有80%的把握度在单侧α水平为10%时检测到 HR 为0.67，使用分层 Cox 回归估算PFS、TTF和 TTR 的 HR；对所有随机化患者进行疗效分析，而对至少接受1次给药的所有患者进行安全性分析。此外，随机分配至联合化疗组的10例患者未被纳入安全性分析集，因为这些患者中的9例在获悉随机分配至化疗组后撤回知情同意后未接受任何研究治疗，1例患者根据医生的决定退出治疗。
研究结果
至数据截止（2022年04月12日）时，瑞波西利组和化疗组分别有46%和24%正在接受治疗。
PFS结果：研究达到主要终点。在中位24.1个月的随访中，瑞波西利组和化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月，瑞波西利组相较于化疗组的疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR 0.54；95%CI：0.36~0.79；P=0.0007）。与化疗组相比，瑞波西利组患者PFS显著延长近1年（图3A），且大多数亚组患者也倾向于瑞波西利组的PFS获益（图3B）。
图3 A、瑞波西利组和化疗组的PFS结果 B、各亚组PFS结果
中位至治疗失败时间（TTF）结果：瑞波西利组与化疗组相比，患者中位TTF延长近10个月，两组中位TTF分别为18.6个月和8.5个月（HR = 0.45；95%CI：0.32-0.63）（图4）。
图4 瑞波西利组和化疗组的TTF结果
ORR和CBR结果：与化疗组相比，瑞波西利组的ORR（65.2% vs 60.0%）和CBR（80.4%vs 72.7%）在数值上均有所提升。
治疗缓解时间（TTR）结果：瑞波西利组相较化疗组的的TTR也有所延长（4.9 vs 3.2个月；HR 0.78，95%CI：0.56-1.09）。
OS结果：截至数据截止日期，OS数据尚未成熟。
安全性：与联合化疗相比，瑞波西利＋ET具有更低的毒副反应。在接受安全性评估的212例患者中，瑞波西利组治疗相关严重不良事件（AEs）的发生率低于化疗组（分别为1.8%和8.0%），3/4级AEs分别为0.9%和7.0%；因治疗相关不良事件而停药的发生率分别为7.1%和23.0%，导致停药的3/4级AEs分别为6.3%和7.0%。瑞波西利＋ET最常见的症状性AEs为恶心（12.0% vs 27.0%）、呕吐（7.1% vs 30.0%）等。化疗组患者产生的不良事件情况与既往已发表数据一致（图5）。
图5 瑞波西利组和化疗组的安全性结果
研究结论
RIGHT Choice 是第一项在侵袭性强的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中比较 CDK4/6 抑制剂 + ET与联合化疗的前瞻性研究，在伴有快速进展或高度症状性疾病（包括内脏危象）的侵袭性临床特征的HR+/HER2- ABC的绝经前/围绝经期患者中证实了瑞波西利+ ET与联合化疗相比的 PFS 优效性，且显示出统计学意义。并且瑞波西利+ ET未观察到新的安全性信号，而联合化疗的治疗相关 AE 发生率更高，诸多因素可能会影响患者的生活质量。因此，一线瑞波西利+ET为侵袭性HR +/HER2−ABC绝经前/围绝经期患者提供了一种有效且具有临床意义的治疗选择，且相关毒性更低，较联合化疗是更优选的治疗策略。
总结
一般而言，年轻绝经前乳腺癌患者往往表现出一定程度的内分泌耐药，导致其预后较差，而患有侵袭性疾病（包括内脏危象）的患者预后更差，对于此类患者，临床上通常选择化疗，然而很多患者可能无法耐受。而此次RIGHT Choice的研究结果的出炉令人备受鼓舞，患者疗效与安全性得到了双重保障。瑞波西利组较低的不良反应发生率，可能不仅不会对患者的生活质量产生不良影响，还会有积极影响，对于晚期乳腺癌患者生存获益的提升具有显著意义。该研究结果为瑞波西利一线治疗转移性乳腺癌患者（包括内脏危象）拓宽了支持证据。
卢彦伸教授也在报告中指出：“我们提供的生存曲线与临床经验一致，从观察早期几个月的疾病进展看，化疗组与瑞波西利组之间的进展是相同的。有了这样的生存曲线，以及瑞波西利也表现和化疗一样高的ORR，表明临床采用瑞波西利治疗此类侵袭性疾病患者是安全有效的。”因此，在未来，CDK4/6抑制剂联合ET一线治疗绝经前侵袭性疾病患者或许能够取代化疗，给予此类患者更高的生活质量保障；临床医生也会更多考虑采取CDK4/6抑制剂联合治疗策略，重塑绝经前侵袭性疾病患者（包括内脏危象）的治疗格局。从MONALEESA-7研究到中国桥接研究LEE011A2206再到RIGHT Choice研究，瑞波西利不断挑战临床治疗难点，即使是在预后较差的绝经前/围绝经期侵袭性强的乳腺癌患者中亦取得了优异结果。多个临床研究反复证实了瑞波西利在绝经前/围绝经期晚期乳腺癌患者中的卓越疗效。正是基于一线OS的获益，目前2023年最新版NCCN乳腺癌临床实践指南明确指出，瑞波西利联合芳香化酶抑制剂级别有所提升，仅瑞波西利在绝经前/绝经后HR+/HER2- ABC一线治疗中的证据类别为1类。相信未来随着不断探索，将会惠及更多乳腺癌患者。
MCC号KIS2302614有效期2024-02-09，资料过期，视同作废。
注：瑞波西利不推荐与他莫昔芬联用
[1] Primary results of a China bridging, phase II randomized study of initial endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB) in pre- and postmenopausal Chinese women with HR+/HER2− ABC. 2022 ESMO ASIA: 21MO
[2] Mahidin E,Azim H,and ERALP Y,et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.Presented at:San Antonio Breast Cancer Symposium 2022;December 6–10,2022.San Antonio,TX.Abstract GS1-10.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南. 2022.
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