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关键词：非小细胞肺癌，BRAFV600E，腹膜转移，ROS1重排，达拉非尼，曲美替尼
1. 达拉非尼和曲美替尼治疗一名携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌腹膜转移患者反应良好[1]
Promising Response to Dabrafenib Plus Trametinib in a Patient with Peritoneal Carcinomatosis from Non Small Lung Cancer Harboring BRAF V600E Mutation.
Yuri Yagami, et al.（通讯作者：Katsuhiko Naoki）
OncoTargets and Therapy
IF = 4.345
背景：肺癌合并腹膜转移的患者预后较差。但一些含有特定基因突变的肺癌引起的腹膜转移病例对分子靶向药物治疗有所反应。约2-4%的非小细胞肺癌患者存在B-Raf原癌基因（BRAF）突变，其中一半的突变类型为BRAF V600E突变。在BRAF V600E突变的NSCLC患者中，达拉非尼和曲美替尼对于BRAF和MAPK通路下游的MEK的同时抑制使其在这一人群显示出了疗效。这里我们将报告一例发生了腹膜转移的BRAF V600E突变的肺癌病例，该患者对达拉非尼和曲美替尼反应良好。
病例介绍：67岁日本男性，无吸烟史，诊断为IA3期肺腺癌。该患者接受了胸腔镜左下肺叶切除术，术后33个月出现腹水积聚，CT提示出现气管旁淋巴结转移和胸膜播散，PET-CT显示支气管和腋窝淋巴结代谢活跃。腹水免疫组化显示Napsin A和TTF-1阳性，基于以上诊断为肺腺癌术后复发。切除组织标本EGFR突变及ALK重排分析均阴性，免疫组化PD-L1 TPS分数为20%。因此患者开始接受卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗进行治疗。治疗开始后 2 周因出现化疗相关的皮疹停止治疗。 停止治疗2个月后，再次出现腹水增多引起的腹胀症状。患者开始口服速尿、每2周引流腹水3000mL，但腹水仍有增加。切除标本进行Oncomine Dx靶试验后显示组织标本BRAF V600E突变呈阳性。于是该患者开始服用达拉非尼150 mg，每天2次，曲美替尼2 mg，每天1次。该患者腹胀症状明显缓解，但患者进行治疗的第3天，出现 38°C 的发热，无感染征象，并在停药后的第2天消失。以原剂量重启治疗，患者腹水明显减少，无需继续进行腹水引流。 达拉非尼和曲美替尼治疗开始后的胸部 CT 显示气管旁和腋窝淋巴结减少（图 1A），腹水减少（图 1B）。达拉非尼和曲美替尼的治疗持续 7 个月，没有疾病进展和严重不良事件发生，患者目前仍在继续用药。
图1.达拉非尼+曲美替尼治疗后的胸部 CT 显示气管旁和腋窝淋巴结减少、腹部CT提示腹水减少
结论：该病例提示对于肺癌腹膜转移患者基因突变检测和应用分子靶向药物治疗的重要性。
点评专家
郑州大学第一附属医院肿瘤二科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委
中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
河南省卫生科技领军人才
河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员
河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
腹膜转移癌在肺癌患者中相对少见，发生率为1.2%~8%，腹膜转移癌可能导致肠穿孔和阻塞，以往报道预后不良，诊断为腹膜转移后的中位生存时间仅为 2 个月 [2-3]。
近些年来，分子靶向药物大大改善了具有驱动基因改变如EGFR、ALK、ROS1、BRAF突变的肺癌患者的无进展生存期和总生存期。一项研究纳入了60 名发生腹膜转移的肺癌患者，包括11%的 EGFR 阳性患者、9%的ALK阳性患者和1.5%的ROS-1阳性患者，相较于EGFR野生型，EGFR突变的腹膜转移癌患者在应用EGFR TKI治疗后表现出了更好的OS（分别为8 个月和 3.5 个月）[4]。在另一项研究中，对于驱动基因阳性的腹膜转移癌患者，使用细胞毒性药物和EGFR/ALK TKI治疗的中位OS分别为6.2个月和20.9 个月（HR，0.10;95% 置信区间 [CI]，0.042–0.25；P < 0.0001）[5]。这些数据提示我们靶向药物相较于化疗治疗合并腹膜转移的患者具有更好的优势，同时及时进行分子检测也至关重要。
本病例第一次报道了达拉非尼联合曲美替尼对携带 BRAF V600E突变的肺癌腹膜癌患者的疗效，该患者在术后33个月发生了腹膜转移，腹胀症状明显，在进行了EGFR和ALK的基因检测和PD-L1检测后首选选择了化疗联合免疫治疗，但患者腹胀持续加重，利尿及腹腔引流对症治疗效果差。追加切除病变的组织标本NGS检测后显示BRAF V600E突变，继而选择了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼的双靶治疗，患者的腹部症状得到了迅速缓解，截止文章发表已获得7个月的PFS，而在治疗过程中仅出现了1级的发热不良反应，停药后发热停止，以原剂量重启时未再出现发热等其他不良反应。
BRAF V600突变在NSCLC中占比2%~4%，是预后较差的独立预测因子，与更差的PFS、OS相关[6]，一线化疗的PFS为1.5~ 5.4个月 [7]，BRAF突变人群免疫疗效欠佳，ORR仅为24%，中位PFS 3.1个月[8]。BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK1/2抑制剂曲美替尼可以更为高效全面地阻断MAPK通路，双靶联合的全球注册研究中一线治疗BRAF突变NSCLC的ORR达到64%，中位DOR达到15.2个月，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月，经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%[9]；真实世界研究再次验证了双靶的出色疗效，一线治疗的ORR达82.9%，mPFS 18.2个月，mOS 24.1个月[10]；中国注册研究中达拉非尼联合曲美替尼的全线治疗ORR高达75%，整体不良反应跟全球注册研究一致，并无新增AE[11]。发热是达拉非尼联合曲美替尼治疗的最常见不良反应，但超过90%的患者仅为1-2级[12]，发热相关处理指南清晰，易于管理，但同时应注意，良好的患者宣教、及时的监测、早发现早处理，这些原则对进行靶向药物相关不良反应的管理必不可少。
此外，目前NCCN、ESMO、CSCO指南均推荐将EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、BRAF V600E突变、MET14外显子跳跃突变、MET扩增或过表达、KRAS突变、HER2扩增/突变、NTRK融合检测作为非鳞NSCLC的必检基因 。该病例在复发诊断的第一时间仅进行EGFR和ALK分子检测，继而选择化疗联合免疫治疗方案，效果欠佳，如在第一时间进行更为全面的分子检测，并进行适当的靶向治疗，患者将会在更早的节点获益。因此只有早检测、早治疗、有靶打靶、好药在前，才能使得患者在最大程度上提高生活质量，并有望获得更长生存。同时，我们非常高兴看到达拉非尼联合曲美替尼的肺癌适应症已纳入到2023年国家医保目录，经济方面距离广大患者再进一步，相信未来会有更多BRAF V600患者从达拉非尼和曲美替尼中获得更好的生活质量和更长生存。
2. ROS1-重排晚期非小细胞肺癌患者在出现洛拉替尼耐药诱导的BRAF V600E突变后使用洛拉替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗：一个案例报告[13]
Combined Lorlatinib, Dabrafenib, and Trametinib Treatment for ROS1-Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer with a Lorlatinib-Induced BRAF V600E Mutation: A Case Report.
Dan Li, et al.（通讯作者：Yudong Wang）
Cancer Management and Research
IF = 3.602
背景：洛拉替尼被认为是ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后的ROS1-重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择。然而，在ROS1-重排的非小细胞肺癌患者中，洛拉替尼的耐药机制尚不清楚。洛拉替尼耐药后的可选方案仍然很少。
病例介绍：本案例介绍了一位31岁IVB期ROS1-重排非小细胞肺癌的女性患者。该患者在化疗失败后接受了克唑替尼的二线治疗，缓解持续时间为15个月。克唑替尼耐药后，该患者接受了洛拉替尼靶向治疗，其无进展生存期（PFS）为7个月。血液NGS检测发现了BRAF V600E耐药突变，该患者切换为洛拉替尼、达拉非尼和曲美替尼的联合靶向治疗，并实现病情稳定，至治疗失败时间为5.5个月。患者因胸腔积液增加，采集胸腔积液样本作NGS检测，结果显示三靶向联合治疗的耐药机制可能是NRAS p.Q61R突变和NTRK扩增。
结论：据我们所知，这是第一例证实BRAF p.V600E突变可介导ROS1-重排NSCLC患者洛拉替尼耐药的案例，ROS1 TKI与达拉非尼和曲美替尼的联合靶向治疗可能是耐药后的有效治疗选择。
图 2 患者治疗史和临床过程示意图(A) 治疗时间表； (B)达拉非尼、曲美替尼和劳拉替尼联合治疗后肿瘤病灶的变化。
点评专家
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心医疗组长
四川省学术与技术带头人后备人选
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国医师协会临床精准医疗委员会青年委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主任委员
四川省医师协会呼吸医师分会青委会副主任委员
四川省医学会呼吸专委会肺癌学组副组长
获国家科技进步奖二等奖，四川省科技进步奖一等奖
主持国家自然科学基金面上项目、四川省科技厅重点项目等
随着肺癌精准诊疗的不断发展，我们有了越来越多的靶向药物用于治疗驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。但不同靶向药物的耐药机制以及应对策略还存在诸多挑战，需要在精准检测的助力下进行更多的探索。这篇病例报道中的患者初次诊断为晚期NSCLC的时间为2018年10月，当时仅做了EGFR和ALK基因检测，分别采用了ARMS法和FISH法，检测结果均为阴性，因此患者选择了化疗。疾病进展后，通过血液NGS检测发现了MED13L-ROS1和EZR-ROS1融合基因，患者先后接受了克唑替尼和洛拉替尼治疗，进展后再次接受血液NGS检测，除原先的ROS1融合基因外，还发现了BRAF V600E突变，因此患者接受了洛拉替尼+达拉非尼+曲美替尼三靶联合治疗。2个月后复查，心包和胸腔积液减少，肺部病变稳定。后患者因呼吸衰竭去世，三靶联合治疗的至治疗失败时间（TTF）为5.5个月。
这篇文献首次报道了BRAF V600E作为洛拉替尼耐药机制。BRAF V600突变是NSCLC的独立致癌驱动基因和不良预后因素，其可通过持续激活MAPK信号通路来促进肿瘤细胞的生长和增殖。针对MAPK通路上下游的BRAF抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）的联合使用则为BRAF V600突变患者带来长期生存获益。既往研究数据显示，初治BRAF V600E突变晚期NSCLC患者接受达拉非尼联合曲美替尼的ORR达64%，IRC评估的PFS为14.6个月，OS为24.6个月，5年OS率22%[14-15]。达拉非尼+曲美替尼治疗中国BRAF V600患者的ORR更高，达75%[16]。除了原发BRAF V600突变外，继发BRAF V600耐药突变也是值得关注的，因为MAPK通路是众多RTK的下游信号通路，所以很多TKI耐药后可能会出现BRAF突变的旁路耐药机制：除ROS1外，在ALK、EGFR突变患者中都有发现继发BRAF V600E耐药突变，特别是在三代EGFR TKI奥希替尼耐药后，大约3%-7%左右的患者会出现继发BRAF V600E突变[17-18]。病例报道提示，对于EGFR TKI耐药后出现的继发BRAF V600E突变，使用达拉非尼+曲美替尼±奥希替尼显示出一定的疗效，有患者获得了超过12个月的PFS，为克服耐药提供了有效的治疗策略[19-21]。因此，对于驱动基因阳性患者使用靶向药物耐药后出现的继发BRAF V600突变，使用达拉非尼+曲美替尼或能克服耐药，为患者带来生存获益。
此外，更全面的基因检测对于肿瘤患者的诊疗也是非常重要的。这例患者一开始只做了EGFR和ALK的检测，因此一开始并没有发现ROS1融合基因，失去了一线使用靶向药物的机会。如果患者在初次确诊时就进行了更全面的基因检测，一线就使用靶向药物，或许能获得更长的OS。在克唑替尼和洛拉替尼耐药后，该患者进行了血液NGS检测，也发现了有靶向药物可用的耐药机制，并使用了相应的靶向药物延长了生存。因此，对于驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，靶向治疗进展后，建议进行基因检测，优先选择组织活检，当组织不可获取时，也可考虑液体活检（包括血液、脑脊液、胸腔积液等）作为替代。检测方法建议优选 NGS检测，才有机会发现潜在的耐药靶点，有针对性地选择最合适的治疗方案，从而延长患者的生存时间。
3. MET驱动型NSCLC对MET抑制剂的耐药机制以及从I型MET抑制剂转换为II型MET抑制剂的治疗活性[22]
Resistance to MET inhibition in MET-dependent NSCLC and therapeutic activity after switching from type I to type II MET inhibitors
Richard Riedel, et al.（通讯作者：Jürgen Wolf）
Eur J Cancer
IF = 10.002
目的：在MET抑制剂治疗MET驱动型非小细胞肺癌的过程中会不可避免地出现耐药问题，其机制尚不完全清楚。我们描述了发生MET外显子14跳跃突变(METΔex14)、MET扩增和MET融合突变的患者出现的MET抑制剂耐药的机制，并报告了从I型MET抑制剂转换为II型MET抑制剂后的治疗结果。
材料和方法：采用NGS(二代测序)、微滴式数字PCR (聚合酶链式反应)和FISH(荧光原位杂交)分析治疗前、后的活检组织。
结果：在26例接受MET酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，8例患者在治疗前和治疗后进行了配对活检(包括3例MET扩增，3例METΔex14, 2例MET融合(KIF5B-MET和PRKAR2B-MET)。6例患者发现了耐药位点， 2例患者耐药原因尚不清楚。4例患者中发生了KRAS突变和HER2扩增的脱靶耐药，2例患者出现MET基因第二位点突变(p.D1246N和p.Y1248H)。3例患者先后接受I型和II型MET酪氨酸激酶抑制剂治疗。其中2例患者在转换后出现病情进一步恶化，而1例有KIF5B-MET融合的患者接受了三种不同的MET抑制剂，在转换治疗后表现出长期的疾病稳定和再次缓解。
结论：MET抑制剂的耐药机制多种多样，无论初始MET变异如何，都存在在靶和脱靶机制。在有第二位点突变的病例中，不同类型激酶抑制剂之间的转换治疗可能带来重复缓解。由于迄今为止的证据仅限于临床前数据和病例报道，因此还需进行大样本的临床对照试验进行验证。
4. 塞普替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌患者：来自LIBRETTO-001 I/II期试验的最新安全性和有效性数据[23]
Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial.
Drilon A, et al.（通讯作者：Besse B）
J Clin Oncol
IF = 44.544
目的：塞普替尼是首款高选择性的、具有强效中枢神经系统活性的RET激酶抑制剂，目前被批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。我们提供了超过原始报告人群 (n = 144) 两倍 (n = 316) 的注册数据集更新，并更好地描述了长期疗效和安全性。
方法：LIBRETTO-001研究是一项 I/II 期、单臂、开放标签研究，旨在评估塞普替尼治疗 RET 突变的癌症患者。 我们对 RET 融合阳性 NSCLC 患者进行了分析，其中包括 69 名未接受过治疗的患者和 247 名既往接受过含铂化疗的患者。主要终点为客观缓解率（ORR；RECIST v1.1，独立审查委员会）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。
结果：在初治患者中，ORR为84% (95% CI, 73-92)；6%的患者达到完全缓解（CRs）。中位DoR为20.2个月 (95% CI, 13.0-NE)；40%的患者在数据截止时仍有持续应答（中位随访20.3个月）。中位PFS为22.0个月；35%的患者在数据截止时存活且无疾病进展（中位随访21.9个月）。在既往接受过铂类化疗的患者中，ORR为61% (95% CI, 55-67)；7%的患者达到CRs。中位DoR为28.6个月 (95% CI, 20.4-NE)；49%的患者仍有持续应答（中位随访21.2个月）。中位PFS为24.9个月；38%的患者存活且无疾病进展（中位随访24.7个月）。在26例独立审查委员会评估为基线有可测量CNS转移的患者中，颅内ORR为85% (95% CI, 65-96)；27%的患者达到CRs。在完全安全人群（n=796）中，中位治疗时间为36.1个月。塞普替尼的安全性与之前的报道一致。
结论：在延长随访的大型队列研究中，塞普替尼在既往接受过治疗和未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中再次展现出持久和强有力的反应，包括颅内活性。
5. EGFR 20号外显子插入突变肺癌的靶向治疗 [24]
Targeting exon 20 insertion mutations in lung cancer
Yaning Yang, et al.（通讯作者：Yan Wang）
Curr Opin Oncol
IF = 3.915
目的：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用成功地改变了表皮生长因子受体(EGFR)阳性非小细胞肺癌的治疗标准。然而，EGFR 20号外显子插入患者的临床生存率长期以来未能改善，该突变似乎对EGFR-TKIs具有耐药性。本综述重点关注目前的治疗策略，总结了EGFR 20号外显子插入患者的新治疗方案，并展示了历史挑战和未来发展。
发现：目前的临床试验提示，几种选择性靶向EGFR 20号外显子插入的治疗方案表现出强效抗肿瘤活性，如莫博赛替尼和双特异性抗EGFR-MET单克隆抗体埃万妥单抗，两者已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于一线治疗后进展的患者。新型治疗药物如DZD9008、CLN-081也显示出一定的临床疗效，相应的临床试验正在进行中，EGFR 20号外显子插入的NSCLC患者的生存结局有望得到改善。
总结：近期临床证据表明，靶向治疗可在一定程度上提高生存效益。目前正在进行更多的药物开发工作，以期获得更高的颅外和颅内缓解率、持续的临床缓解和更好的生存获益。
1. Yagami, Yuri et al. “Promising Response to Dabrafenib Plus Trametinib in a Patient with Peritoneal Carcinomatosis from Non Small Lung Cancer Harboring BRAF V600E Mutation.” OncoTargets and therapy vol. 15 1369-1374.
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4. Abbate MI, et al. Peritoneal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer: retrospective multicentric analysis and literature review. Future Oncol. 2019;15:989–994. doi:10.2217/fon-2018-0469
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