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吴一龙教授点评2022年重磅研究：10倍pCR率！Checkmate-816研究改变非小细胞肺癌新辅助治疗格局

2023年01月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗已经在晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中占据重要的位置，并得到了各大指南的推荐，研究者也在探索试图将其向更前线的治疗推进。2022年5月，纳武利尤单抗联合化疗用于可手术切除的NSCLC患者新辅助治疗的III期临床研究CheckMate-816研究发表于New England Journal of Medicine，该研究中纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗显著改善了患者的无事件生存（EFS）率与病理学完全缓解（pCR）率，成功改变临床规范，并以此获得FDA批准适用于NSCLC的新辅助治疗。

研究背景

大约20-25%的NSCLC患者可能通过手术切除病灶，但其中约30-55%的患者可能在根治性手术后复发并最终死亡，研究人员一直在持续探索对可手术切除的NSCLC患者行新辅助治疗以降低其复发风险，但目前取得的成果较少。

纳武利尤单抗作为在晚期或转移性NSCLC已经取得广泛应用的一种PD-1单抗，在此前的II期新辅助治疗临床研究中取得了不错的数据，接受纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗的患者的3年总生存率（OS）和3年无进展生存（PFS）率分别为81.9%和69.6%，为此，研究者开展了纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗针对可手术切除的NSCLC患者的III期临床研究CheckMate-816。

研究设计

CheckMate-816研究是一项国际、开放标签、III期临床研究，针对既往未接受过系统治疗的EGFR野生型、ALK阴性可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者，所有患者按1：1接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗或单纯含铂双药化疗的新辅助治疗，并计划于新辅助治疗后的6周内进行手术，术后最多接受4个周期的辅助治疗。

研究主要终点为由BIRC评估的无事件生存期（EFS）与病理学完全缓解（pCR），次要终点为主要病理缓解（原发肿瘤和采样淋巴结中残留活肿瘤细胞≤10%）、至死亡或远处转移的时间，探索性终点为OS、EFS2（不同于上述无事件生存期的第二种定义）。

研究结果

在2017年3月至2019年11月间，总计358例患者按1：1被分入联合治疗组与单纯化疗组，两组分别83.2%和75.4%的患者接受了根治性手术。

在至少21个月的随访中，联合治疗组的中位EFS为31.6个月（95% CI，30.2-NR），单独化疗组为20.8个月（95%CI，14.0-26.7），HR=0.63（97.38%CI，0.43-0.91;P=0.005）。在 1 年时，联合治疗组新辅助治疗后无疾病进展或疾病复发的患者估计存活率为 76.1%，单独化疗组为 63.4%，在2年时，相应的值分别为63.8%和45.3%。在大多数亚组中观察到联合治疗组更优的获益趋势（如下图所示）。

图1.两组患者的EFS KM曲线与亚组分析

联合治疗组的pCR率为24.0%（95%CI，18.0-31.0），单独化疗组为2.2%（95%CI，0.6-5.6），OR=13.94（99%CI，3.49-55.75;P<0.001），且在包括基于疾病分期、肿瘤PD-L1表达水平和组织学类型的所有关键亚组中，都观察到联合治疗组在pCR方面的优势（如下图2所示）。

图2.两组患者的pCR率对比与亚组分析

两组的中位OS均未达到，HR=0.57（99.67% CI，0.30-1.07;P=0.008），在第一次预先指定的中期分析中，总生存期的P值没有跨过统计学意义的界值（0.0033）。此外，死亡或远处转移的时间（HR=0.53；95%CI，0.36-0.77）以及EFS2（HR=0.54；95%CI，0.37-0.80）的结果也均有利于联合治疗组。

图3.两组患者的生存曲线

另外，在探索性分析中，达到pCR的患者的EFS似乎较未达pCR的患者更长。在达到pCR的患者中，两个治疗组均未达到中位EFS，但在未达到pCR的患者中，联合治疗组的中位EFS为26.6个月，单独化疗组的中位EFS为18.4个月（HR=0.84；95%CI，0.61-1.17）。

研究者还在89例可评估的患者中评估了ctDNA水平，结果显示，联合治疗组的ctDNA清除率（56%；95%CI，40-71）高于单独化疗组（35%；95%CI，21-51），且无论在联合治疗组（HR=0.60；95% CI，0.20-1.82）还是单独化疗组（HR=0.63；95% CI，0.20-2.01）中，ctDNA 清除的患者的中位EFS都比未清除 ctDNA 的患者更长，两个治疗组中ctDNA清除的患者达到pCR的百分比也要高于ctDNA未清除的患者。

安全性方面，联合治疗组和单纯化疗组发生任何级别的不良事件（AE）的比例分别为92.6%和97.2%， 3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为33.5%和36.9%。其中，最常见的3级或4级TRAEs是中性粒细胞减少（联合治疗组8.5%，单独化疗组11.9%）和中性粒细胞计数减少（7.4%和10.8%）。联合治疗组和单纯化疗组因任何级别的TRAE导致停止治疗的比例分别为10.2%和9.7%。总体而言，因免疫治疗产生的AE发生率较低，事件主要为1级或2级。联合治疗组的任何级别最常见的免疫相关AE是皮疹（8.5%），仅有单纯化疗组产生3例与治疗相关的死亡。

图4.两组患者的AE对比

吴一龙教授点评

免疫治疗自诞生以来就一直在给予我们惊喜，此前在驱动基因阴性的晚期或转移性NSCLC的治疗中，免疫治疗已经取得了令人惊艳的疗效，并获得各大指南的推荐。

而本次在更前期NSCLC的探索中，CheckMate-816发表的研究结果同样令人惊艳，可以说开启了NSCLC新辅助治疗的新时代。本次发表的数据中，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗显著改善了可切除NSCLC患者的EFS（31.6个月 vs 20.8个月），降低了37%的疾病进展、复发或死亡风险，在OS方面也观察到获益趋势，更重要的是，取得了10倍以上的pCR率（24.0% vs. 2.2%），在安全性方面也取得了积极的结果，并没有带来额外的严重安全性问题，可以说保证安全的前提下带来了更好的疗效，该研究结果完全足以改变现有的临床实践以及指南规范。我们也看到基于此研究结果，美国FDA已经批准纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC患者的新辅助治疗。未来期待免疫治疗在NSCLC领域的更多探索，我们相信它还会带来更多惊喜。

参考文献

Forde PM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985.

责任编辑：Cheron
排版编辑：Cheron