首页 > 文章详情

吴一龙教授点评2022年重磅研究：MRD在NSCLC根治术后患者的预后意义得到证实

2023年01月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多年来研究人员一直在持续探索提高NSCLC患者根治性切除术后的治愈率，并在近几十年来努力改进辅助治疗的模式。既往主要采取的常规辅助化疗和放疗生存获益有限，但近些年来靶向治疗和免疫治疗在辅助治疗中的应用取得了实质性进展，不过这又带来了另一个难题：是否需要对所有患者采取“一刀切”的辅助治疗模式？这带来的毒副作用和心理负担可能会给患者带来困扰。因此，如何准确预测患者的疾病复发风险是NSCLC辅助治疗领域研究的下一个关键挑战。

近年来，多种通过跟踪细胞游离DNA（cfDNA）中的超低频体细胞肿瘤突变来检测NSCLC中MRD（Molecular Residual Disease）的技术被开发出来，研究者普遍认为可以检测到MRD的患者比检测不到的患者具有更差的预后。但理论上说，MRD阴性结果应当具有更重要的临床意义，其远期临床生存结局如何？MRD在NSCLC的术后辅助治疗中可以起到多少指导作用？非脱落肿瘤的存在又会多大程度上影响NSCLC的MRD检测？基于上述等问题，研究者进行了一项前瞻、非干预性、观察研究，以探索MRD监测在根治性手术切除后的I-IIIA期NSCLC患者中的作用。

研究设计

研究者总计招募了261例I期至III期的NSCLC患者，并成功取得了他们的术前血液样本、肿瘤组织和术后血液样本进行分析。这些患者中，104例（39.8%）为Ia期，59例（22.6%）为Ib期，53例（20.3%）为II期，45例（17.2%）为III期，具体研究设计如下图所示：

图1.患者纳入子分析的流程图

图2. 研究原理及患者的基线特征

研究结果

截至 2021 年 12 月 31 日，共有 652 份术后血液样本成功检测 MRD（平均每位患者 2.5 次，每人1-6 次），中位随访期为19.7 个月。

在具有里程碑意义的时间点分析中，224例患者（91.4%）未检测到MRD，其中65.6%为I期，18.8%为II期，15.6%为III期，其中大多数患者（n=194）至今仍未复发，阴性预测值（NPV）为86.6%。而在21例可检测到MRD的患者中，17例已复发，阳性预测值（PPV）为81.0%。此外，当整合纵向时间点时，NPV和PPV分别进一步提高到96.8%和89.1%。在里程碑或纵向时间点检测不到MRD的患者比可检测到MRD的患者具有更好的无病生存期（DFS）[里程碑：未达到与12.1个月（4.7-19.5）；HR = 0.08；95% CI，0.02–0.33；纵向：未达到与15.9个月（13.8-18.0）；HR = 0.02；95% CI，0.01–0.05]。

图3. 患者样本分析：MRD与预后的关系

研究者还分析了复发风险较高的85例MRD阳性II/III期患者的复发时间，结果显示检测到MRD的峰值时间范围为手术后12至18个月（n = 8/18，44.4%），在这85名患者中，可检测到MRD或疾病复发发生率的估计风险率曲线在18个月时达到峰值。当患者维持检测不到MRD的状态超过18个月时，发生可检测到的MRD或复发的风险逐步降低。

关于辅助治疗的预测价值，在该探索队列中，共55例患者接受了辅助治疗，包括化疗（n = 23）、靶向治疗（n = 26）和免疫治疗（n = 6）。这些患者在手术后和辅助治疗前都有额外的MRD时间点（重症时间点），其中10例具有可检测到的MRD（18.2%）。进一步分析后发现，辅助治疗可为MRD阳性的患者带来生存获益（p = 0.022；HR = 0.34；95% CI，0.12-0.88）。然而由于样本量有限，这一观察结果是初步的。此外，值得注意的是，未进行辅助治疗的患者往往年龄较大或疾病处于早期阶段。此外，对于45例患者在检测时间点为MRD阴性的患者，辅助治疗并不能改善其DFS，这意味着MRD阴性的患者可能并不需要进行辅助治疗。

图4. MRD对于辅助治疗的预后价值

吴一龙教授点评

由我团队进行的这项研究探索了MRD在NSCLC术后对于患者预后及辅助治疗的预测价值。这项前瞻性研究证明了MRD与临床结局间的强相关性，特别是对于MRD阴性人群。此外还初步探索了MRD对辅助治疗的预测价值，提示对于MRD阴性的患者可能并不需要采取辅助治疗。

此前在一些小样本研究中，MRD在NSCLC中的预测价值就已经被研究者所注意。去年年底发表的一项来自北京大学人民医院的纳入了6项MRD相关研究的meta分析也提示MRD阳性与NSCLC术后较差的无复发生存期及OS相关，得到了与我们团队一致的结论，即只有MRD阳性患者能从辅助治疗中获益。

但是，在本研究中我们也发现MRD监测的敏感性在仅脑复发的患者中意义较为有限，研究中总计5名纯脑转移患者中，只有一名患者可检测到MRD阳性，因此，如何克服MRD监测的血脑屏障值得进一步研究，或许可以通过对脑脊液（CSF）进行深度ctDNA检测来完成。

参考文献

[1] Zhang JT, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-1701.
[2] Shen H, et al. Potential clinical utility of liquid biopsy in early-stage non-small cell lung cancer. BMC Med. 2022;20(1):480.

责任编辑：Cheron
排版编辑：Cheron