中国医疗保健国际交流促进会, 广东省胸部疾病学会. 埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(1):31-38.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20221028-00726
临床研究奠定了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助靶向治疗的临床应用地位。与化疗比较，靶向药高效低不良反应的特点为患者增加了生存获益。埃克替尼是中国第1个拥有自主知识产权、也是全球第3个上市的EGFR-TKI。2021年6月埃克替尼获得批准用于Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗适应证，同年获得中国临床肿瘤学会指南Ⅰ级推荐，成为全球第1个获批术后辅助医保适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKI。为了总结目前埃克替尼及其他EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌的用药经验，进一步规范、指导埃克替尼的临床应用，由中国医疗保健国际交流促进会、广东省胸部疾病学会组织专家编写了埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识，期待能为临床医师提供术后靶向用药的循证医学证据。
【关键词】肺肿瘤；埃克替尼；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；术后辅助；专家共识
2016年中国恶性肿瘤新发病例约406.4万例，死亡病例约241.35万例，其中新发肺癌病例约82.81万例，死亡病例65.7万例，肺癌发病率及死亡率均居恶性肿瘤发病和死亡的首位。肺癌最常见的病理类型为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），约占所有肺癌的85%。手术切除是早中期NSCLC患者主要的治疗手段，但患者仍存在复发及转移的风险，5年总生存率仅为36%～60%，且死亡风险随着TNM临床分期增加而上升。2008年肺癌顺铂辅助化疗评价荟萃分析显示，术后行长春瑞滨+顺铂方案化疗显著延长了患者的中位生存时间，但5年生存率绝对值仅提高了5.4%，尚未满足临床需求，且不良反应发生率高，3～4级不良反应发生率高达66%，在真实世界中接受辅助化疗的患者仅约50%。
表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor, EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，是细胞存活、生长、分化及癌细胞转移的调控因子。EGFR激酶结构域突变可引起关键酪氨酸残基的自磷酸化，从而以组成型激活方式促进肿瘤增殖、侵袭、转移等。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例较高约为50%。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，一线使用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）已是国内外指南推荐的首选治疗方案。与传统化疗比较，EGFR-TKIs显著提高了EGFR阳性晚期NSCLC患者的无进展生存时间（progression free survival, PFS），同时降低了治疗相关不良反应的发生率。近年来，EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗领域取得重大进展，显著改善了患者预后。
埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，与吉非替尼具有相似的疗效，但在安全性方面具有显著的优势。EVIDENCE研究表明，埃克替尼术后辅助疗效明显优于标准辅助化疗，延长了患者的无病生存时间（disease free survival, DFS），且安全性更优。基于此临床注册研究，埃克替尼获批用于Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应证，同时获得中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南Ⅰ级推荐，成为全球第1个获批术后辅助适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKI。
随着EGFR-TKIs辅助靶向治疗的临床证据越来越多，已证实EGFR-TKIs辅助靶向治疗对于EGFR阳性NSCLC患者的生存获益和安全性，但仍有部分热点问题具有争议，如术后辅助用药时长、病理分期（pTNM）为Ⅰ期的人群是否需要辅助治疗以及化疗在辅助治疗中的地位。为了总结目前埃克替尼及其他EGFR-TKIs辅助治疗NSCLC的用药经验，进一步规范、指导埃克替尼的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会和广东省胸部疾病协会组织专家编写了本共识。
埃克替尼术后辅助治疗NSCLC用药人群
（一）埃克替尼在Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC的辅助治疗已被多个指南推荐
综合考虑患者术后复发、死亡风险及临床诊疗实际，在已开展的术后辅助靶向治疗探索中，可手术的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者为各大研究重点探索的人群。基于可靠的研究证据，Ⅱ～Ⅲ期EGFR敏感突变NSCLC根治性切除术后接受EGFR-TKI辅助治疗已成为国内外诊疗共识。
在中国，EGFR敏感突变ⅡA～ⅢB期（T3N2M0期）NSCLC患者根治性切除术后使用埃克替尼辅助治疗已得到CSCO指南Ⅰ级推荐。《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》亦推荐EGFR突变阳性的ⅡA～ⅢB期NSCLC行埃克替尼辅助治疗（ⅠB类证据）。
作为唯一一个自主知识产权的国产第一代EGFR-TKI，埃克替尼于2021年获国家药品监督管理局正式批准用于EGFR敏感突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC术后辅助治疗，并于同年，经国家医保谈判正式成为术后辅助靶向治疗领域唯一医保用药，药物的经济性与可及性大幅提升。
专家共识1
埃克替尼可作为Ⅱ～ⅢA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的优先选择。
（二）埃克替尼在Ⅰ期EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗的探索
1. Ⅰ期NSCLC患者术后辅助治疗的现状：随着低剂量CT在中国人群体检中的应用越来越普遍，早期肺部疾病的检出率逐渐提高，肺癌疾病谱也在发生改变，Ⅰ期患者的比例从16.2%升高至21.1%。近年来，在国家《“健康中国2030”规划纲要》政策的影响下，人们的肺癌早筛早诊意识增强，再加上新型冠状病毒肺炎疫情等因素，Ⅰ期NSCLC患者比例或许更高。对于早期肺癌，外科手术根治性切除可实现肿瘤治愈，通常认为ⅠA期NSCLC患者5年生存率高达90%以上。然而根据国际肺病研究协会的数据显示，部分Ⅰ期NSCLC患者生存获益未如预期，ⅠA1期患者5年生存率为92%，ⅠA2期患者为83%，ⅠA3期患者仅为77%，ⅠB期为68%。对于早期患者，术后复发一直是需要重点解决的问题。有些预后较差的患者可能合并了高危因素，指南中定义的高危因素包括低分化肿瘤（微乳头型腺癌、肺神经内分泌肿瘤等）、脉管浸润、楔形切除、肿瘤＞4 cm、脏层胸膜受累、淋巴结不明、气道播散等；另外，也有文献报道，影像学纯实性结构和分子残留病灶阳性患者预后更差。ADAURA研究中纳入了部分ⅠB期患者，研究结果显示，与安慰剂比较，ⅠB期患者能够从奥希替尼的治疗中获得一定程度的获益（HR=0.39）；同时，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗EGFR突变R0切除的ⅠA2～ⅠA3期NSCLC疗效的临床研究正在进行中。
有学者从流行病学和最终结果数据库中回顾性分析了152例微乳头亚型的ⅠA期肺腺癌患者，未接受辅助化疗相比接受辅助化疗可增加死亡风险（HR=2.054, 95%CI：1.085～3.886，P=0.027），提示这部分患者可行辅助化疗。Tsutani等对475例高危因素的Ⅰ期肺腺癌患者进行基因分层，结果显示，对于EGFR野生型患者，辅助化疗相比未接受辅助化疗显著提高5年无复发生存率（分别为88.4%和63.6%，P=0.001）；对于EGFR突变患者，接受辅助化疗对比未接受辅助化疗其5年无复发生存率差异无统计学意义（分别为74.3%和80.5%，P=0.573）。EGFR突变状态可能有助于识别哪些高危Ⅰ期肺腺癌患者将受益于辅助化疗。从EVIDENCE等研究看，辅助EGFR-TKI相比化疗可显著提高EGFR敏感突变人群的中位DFS，且不良反应更低，因此EGFR-TKI有望为EGFR敏感突变并伴有高危因素的Ⅰ期肺腺癌患者带来生存获益。
2. 埃克替尼在Ⅰ期EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗的初步探索：有学者回顾性分析了2010—2019年广州医科大学附属第一医院针对完全切除的EGFR突变NSCLC行第一代EGFR-TKI辅助治疗（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）的患者，共纳入588例Ⅰ～Ⅲ期患者，其中吉非替尼组198例（33.7%），厄洛替尼组106例（17.9%），埃克替尼组284例（48.2%）；Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者占比分别为53.2%、15.1%、31.7%；在Ⅰ期EGFR突变NSCLC患者中，埃克替尼组169例（59.5%），厄洛替尼组43例（40.6%），吉非替尼组101例（51.0%）；研究结果显示，使用第一代EGFR-TKI，Ⅰ期患者的无病生存率差异无统计学意义（P=0.12）；埃克替尼相比吉非替尼和厄洛替尼在Ⅰ期NSCLC患者中表现出更好的无病生存获益趋势，中位DFS分别为未达到、59.4和62.4个月。埃克替尼组、厄洛替尼组和吉非替尼组患者之间的疾病进展模式差异无统计学意义，但是埃克替尼组肺部转移复发风险更低（P=0.04，表1）；同样，埃克替尼可降低脑转移发生率（P=0.29，表1）。
有学者收集2011年11月至2017年12月间接受R0切除的EGFR阳性NSCLC患者的临床病理资料，探索接受埃克替尼2年术后辅助治疗的疗效及安全性，入组86例ⅠB～ⅢB期患者，以ⅠB期患者为主（ⅠB期患者需要考虑以下危险因素：血管侵犯、脏器胸膜受累、浸润性腺癌中实性或微乳头状成分≥30%、气道内播散），占比为53.5%，ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB期患者占比分别为3.5%、5.8%、27.9%、9.3%。埃克替尼辅助治疗2年，93%的患者随访超过3年，中位DFS和中位总生存时间（overall survival, OS）均未达到，2年的无病生存率和3年生存率分别为86.7%和95.3%。亚组分析显示，Ⅰ期和Ⅱ期患者（占比分别为85.2%/14.8%）对比Ⅲ期患者的DFS（P=0.044）和总生存期（P=0.003）显著获益；总体安全性耐受，≥3级不良事件（adverse event, AE）发生率仅为1.2%，无严重AE发生，无间质性肺病发生。
有国内学者回顾性分析了2012年9月至2014年2月收治的EGFR突变的ⅠB～ⅢA期患者20例，ⅠB期高危因素包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除、肿瘤大小>4 cm、内脏胸膜累及、不完整的淋巴结取样；ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期的患者占比分别为35%、40%和25%；服用埃克替尼18个月，中位随访30个月，亚组分析显示，ⅠB期患者2年无病生存率为100%，Ⅱ期患者为62.5%，Ⅲ期患者为60%（P=0.258）；不良反应主要为1级不良反应，未出现3级AEs。
有中国学者在2022年美国临床肿瘤学会发表了针对ⅠB期（第7版TNM分期）EGFR敏感突变完全切除NSCLC患者前瞻性随机对照Ⅱ期临床研究（CORIN，GASTO1003），结果显示，2013年5月至2020年12月，共入组128例患者，1∶1随机分配至埃克替尼组和观察组；中位随访34.9个月，共有13例事件发生，其中埃克替尼组2例，观察组11例；埃克替尼组相比观察组，3年mDFS显著提高（HR=0.20，95%CI：0.04～0.89，P=0.018）；3年无病生存率分别为95.3%和86.7%；在安全性方面，埃克替尼显示了良好的耐受性，未出现非预期的不良反应，并且未发生因治疗导致的死亡。
专家共识2
推荐ⅠB期EGFR敏感突变和（或）合并高危因素的人群接受埃克替尼术后辅助治疗。
埃克替尼术后辅助治疗NSCLC治疗模式
EGFR-TKIs是肺癌治疗由化疗时代逐步迈入靶向治疗时代的标志。在过去20年，EGFR-TKIs研究蓬勃发展，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第一代、第二代、第三代EGFR-TKI相继上市，多项Ⅲ期随机对照研究奠定了EGFR-TKIs一线治疗的地位，相比化疗，EGFR-TKIs能够显著延长患者的PFS，减少化疗的不良反应。单药EGFR-TKIs成为EGFR阳性晚期NSCLC的标准治疗方案。由于EGFR-TKIs在晚期NSCLC中取得了巨大成功，其在早中期可手术切除NSCLC的术后辅助治疗也在积极探索中。术后辅助化疗在很长一段时间内占据着标准治疗的地位，然而，其疗效已达平台期，仅能将患者5年生存率提高5.4%，意味着有接近95%的患者使用辅助化疗并未达到临床治愈。
在EGFR-TKIs术后辅助治疗的研究中，ADAURA研究在设计中没有舍弃辅助化疗，约60.1%（410/682）的患者接受了含铂基础的化疗后序贯奥希替尼，ⅠB期、Ⅱ期和ⅢA期患者接受辅助化疗的比例分别为26%、71%和80%。梁文华教授团队通过对ADAURA研究数据的再分析，分别对安慰剂组和奥希替尼组中是否接受了辅助化疗的患者进行了跨组对比分析，间接探讨辅助化疗的价值，结果显示，在奥希替尼组中，无论患者处于何种分期，接受辅助化疗均无额外获益（ⅠB期：HR=1.47，95%CI：0.33～6.42；Ⅱ期：HR=0.42; 95%CI：0.12～1.51；ⅢA期：HR=0.81，95%CI：0.20～3.23）。
ADAURA研究跨组对比分析显示，接受奥希替尼辅助治疗的EGFR突变肺癌患者，既往接受化疗没有明显获益，基于奥希替尼单药的无辅助化疗方案是可行的。奥希替尼联合化疗对比奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的Ⅲ期研究正在进行中，以阐明化疗在接受奥希替尼为基础的辅助治疗患者中的价值。
ADAURA研究并未进行EGFR-TKI与化疗头对头的比较，而EVIDENCE、ADJUVANT、EVAN研究则是通过头对头的比较证实了接受EGFR-TKI单药辅助靶向治疗相比于标准辅助化疗，DFS显著获益。EVIDENCE研究结果显示，埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗，中位DFS为47.0个月，而标准化疗仅为22.1个月（HR=0.36，P<0.000 1），降低复发或死亡风险达64%，3年的无病生存率分别为63.6%和31.7%。此外，在亚组分析中，评估为N0～1期和N2期的患者，HR值均为0.36，均展现了获益；而不同T分期及手术方式的患者，同样可以从埃克替尼的治疗中获益或有获益趋势。另外，在安全性方面，埃克替尼组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组；相较于辅助化疗，埃克替尼是EGFR基因敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗“高效低毒”的有效方案。
在ADJUVANT研究中，有171例患者可提供手术标本供基因组分析。研究者采用了基于DFS的基因-治疗交互分析的方法，将5种标志物整合在一起建立了MINERVA评分模型（评价各种辅助治疗相对效益的多基因指数评分模型），以定量评估个体肿瘤及其相应的治疗反应。通过基因组学特征建立MINERVA模型，根据MINERVA模型分类，发现3种具有不同治疗反应及分子特征的亚型，分别为TKI高度获益组［HTP组，占比35.1%（60/171）］、TKI获益组［TP组，占比50.9%（87/171）］及化疗获益组［CP组，占比14.0%（24/171）］；HTP组表现为多数患者伴有NKX2-1扩增、CDK4扩增、MYC扩增及TP53 4/5号外显子错义突变富集，TP组表现为大多数患者未出现预测生物标志物的突变，CP组表现为患者伴有RB1基因的突变。
对CTONG1104研究中的DFS进行MINERVA亚组分层分析结果显示，HTP组患者从吉非替尼组中获益显著（P<0.001），TP组患者从吉非替尼的治疗中得到获益趋势，但差异无统计学意义（P=0.083），CP组患者从化疗中获益更多（P=0.041）。
专家共识3
EVIDENCE研究证明EGFR-TKI单药辅助治疗的可行性。未来需要更多研究进一步排查EGFR-TKI不敏感人群。
埃克替尼术后辅助治疗NSCLC的用药时长
既往数据显示，Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者中位复发时间为9～21个月，N1期患者在21个月左右复发，N2期患者在9～10个月复发。为减少复发，多项EGFR-TKIs辅助治疗研究对治疗时长进行了探索（表2）。ADJUVANT研究开创了EGFR-TKI辅助治疗NSCLC的先河，首次证明完全切除的EGFR突变阳性Ⅱ～ⅢA期（伴淋巴结转移N1或N2期）肺癌患者术后EGFR-TKI辅助治疗2年DFS显著获益，吉非替尼组与化疗组的中位DFS分别为28.7和18.0个月，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.005）；另外，ADJUVANT研究提示，吉非替尼组复发风险在12个月后稳定上升，吉非替尼组第1个复发高峰约在术后21个月时出现，第2个复发高峰约在术后30个月时出现，提示至少24个月的EGFR-TKI辅助治疗可能是一种好的选择。
有多项研究探索了埃克替尼辅助治疗时长。ICOMPARE研究率先比较了埃克替尼的治疗时长对疗效的影响，这项Ⅱ期临床研究共纳入109例接受2年和1年埃克替尼治疗的患者，中位随访44.1个月，中位DFS分别为48.92和32.89个月（HR=0.512，P=0.029），2年组中位DFS显著优于1年组；虽然次要终点OS尚不成熟，但两者差异有统计学意义（HR=0.344，P=0.032），2年组仍然比1年组有更长的OS，1年组患者的6年生存率为51.3%，2年组达74.6%。EVIDENCE研究是一项埃克替尼辅助治疗2年对比化疗治疗EGFR突变Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的随机开放Ⅲ期研究，共纳入322例患者，全分析集包括151例埃克替尼治疗患者和132例化疗患者，中位随访24.9个月，两组中位DFS分别为47.0和22.1个月（HR=0.36，P<0.000 1），3年无病生存率分别为63.9%和32.5%。ICAPE研究2022年公布结果显示，埃克替尼辅助治疗1.5年的中位DFS为41.4个月（95%CI：33.6～51.8个月）。ICAPE研究结果与ICOMPARE研究和EVIDENCE研究一致，提示Ⅱ～ⅢA期EGFR敏感突变非小细胞肺腺癌在R0切除后，患者生存获益可能与埃克替尼治疗时长相关，目前证据提示埃克替尼辅助治疗2年的生存获益最大。
ADAURA研究是一项奥希替尼辅助治疗ⅠB～ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC的国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究，接受为期3年的奥希替尼辅助治疗对比安慰剂治疗，Ⅱ～ⅢA期患者的中位DFS有显著获益，分别为未达到和19.6个月（HR=0.17，P<0.001）。ADAURA研究与其他几项辅助治疗研究相比，去除EGFR-TKI药物本身的差异、研究设计等关键因素外，辅助治疗3年的中位DFS HR相对更低，但是DFS是否能转化为OS获益，是否存在过度治疗，仍有待探索。一项埃克替尼辅助治疗3年的随机对照研究正在进行中（NCT02125240），希望为埃克替尼辅助治疗的最佳时长提供更有价值的信息。
专家共识4
推荐EGFR敏感突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者至少接受2年的埃克替尼术后辅助治疗。
埃克替尼术后辅助治疗NSCLC的安全性管理
EGFR-TKI常见的不良反应包括皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎、肝损伤、间质性肺疾病等。尽管EGFR-TKIs用于术后辅助治疗的安全性和耐受性整体上优于术后辅助化疗，但现有研究数据提示，EGFR-TKIs用于术后辅助靶向治疗的安全性存在一定差异，不同药物之间的安全性应进行逐一验证，不可类比推测。奥希替尼是目前唯一有术后辅助治疗安全性数据的第三代EGFR-TKI。ADAURA研究报道了奥希替尼组患者的间质性肺病发生率达3%（10例），心脏不良反应如射血分数下降、心力衰竭、肺水肿、心肌病的发生率达5%（16例），其中1例心脏不良反应（肺水肿）报告为严重不良反应。
与第三代EGFR-TKIs奥希替尼术后辅助治疗报告的间质性肺病、心脏不良反应的安全性事件不同，第一代EGFR-TKIs术后辅助治疗研究均未报告心脏不良反应事件，仅厄洛替尼报告了1例间质性肺病事件（发生率2%）。对于3级以上的AE，因AE导致停药的比例，第一代EGFR-TKIs发生率也均低于奥希替尼的发生率。在第一代EGFR-TKIs中以埃克替尼因AE剂量调整比例（1.9%）、因AE导致停药的比例（0.6%）最低。埃克替尼的AE具有“浅”、“显”的特点，即主要表现为1～2级的皮肤不良反应，易于观察和处理，在术后辅助治疗的安全性方面具有独特的优势。各药物之间的安全性数据对比详见表3。
EGFR基因敏感突变阳性的NSCLC患者术后通常需要接受2～3年的EGFR-TKIs辅助治疗。一方面，需要对患者出现的AE进行及时且有效的管理，以提高患者治疗的依从性，完成规定周期的术后辅助靶向治疗；另一方面，术后辅助靶向治疗大幅延长了患者服用EGFR-TKIs的时长，长期用药的安全性尚未完全阐明，尤其是部分EGFR-TKIs报告的心脏不良反应、间质性肺病等不良反应值得关注，还需要进一步研究评估这些安全性事件对患者长期生活质量和生存的影响。对患者进行用药教育也有助于提高患者的依从性。鼓励患者主动报告不良反应，对发生不良反应的患者，应及时根据《常见不良事件评价标准》5.0版进行评估，采取分级管理的原则，给予适当干预措施以提高患者用药的依从性和生活质量。EGFR-TKIs常见不良反应发生率见表4。对EGFR-TKIs不良反应的管理可参考《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》。目前仅有埃克替尼与奥希替尼获批了EGFR敏感突变阳性NSCLC术后辅助治疗的适应证，且仅有埃克替尼的辅助治疗适应证纳入医保，因此，在接受2～3年EGFR-TKIs辅助治疗的前提下，建议在疗效确切的同时，应优先选择安全性、耐受性好和可及性好的药物。
专家共识5
建议在疗效确切的同时，优先选择安全性及耐受性好的药物。
结语
埃克替尼作为我国自主研发的首个小分子靶向药物，上市10余年来，不断进行临床研究和治疗模式的创新。EVIDENCE研究的成功，为EGFR阳性的NSCLC患者术后辅助治疗增添了强有力的循证医学证据，助力《“健康中国 2030”规划纲要》提出的到2030年总体癌症5年生存率提高15%的目标。NSCLC领域面临着近年来罕见的大变革，早筛早诊早治的理念已经确立，围手术期研究如火如荼的开展，精准治疗的观念从晚期延伸至术后辅助治疗。本共识针对埃克替尼新增适应证和最新循证医学证据给予临床医师科学合理的指导建议，有助于临床医师为患者提供科学、全面、合理且经济的治疗方案，实现精准医疗背景下的个体化诊疗。
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