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WCLC 22丨国内ROS1融合阳性NSCLC新药恩曲替尼数据更新，颅内缓解值得关注

2023年01月10日

编译：blingbling

来源：肿瘤资讯

靶向治疗是驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗策略之一。针对ROS1融合阳性NSCLC患者，临床靶向治疗已经取得一定疗效，但仍存在一线治疗疗效不能完全满足临床需求、脑转移患者疗效有待提高等问题。2022年8月15日，恩曲替尼在华获批用于ROS1融合阳性NSCLC，为国内患者带来新的治疗选择。在2022年世界肺癌大会（WCLC 2022）上，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC相关疗效研究数据以口头报告形式发布，引起热烈关注。

针对ROS1阳性NSCLC，亟需穿透血脑屏障的ROS-TKI

酪氨酸受体激酶ROS1的基因重排是致癌突变之一。ROS1融合存在于多种瘤种中，在非小细胞肺癌中的发生率为1%~2%。脑转移是ROS1融合阳性NSCLC的共同特征，可在达40%的晚期NSCLC患者中检测到。

克唑替尼是首个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ROS1融合阳性NSCLC的一线治疗TKI，但克唑替尼穿透且在中枢神经系统（CNS）停留的能力有限^[1]。不仅如此，约一半接受克唑替尼治疗的ROS1融合阳性的NSCLC患者中，CNS是首个进展部位。^[2]

因此，要求用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的新型靶向疗法应必须具有整体疗效及颅内疗效。恩曲替尼是一种ROS1 TKI，在前期研究中已被证明具有穿透血脑屏障且停留在CNS的能力。

此前，针对恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的综合分析^[3]显示，恩曲替尼显著延长ROS1 TKI初治患者生存期，在克唑替尼治疗仅CNS进展的患者中观察到适度抗肿瘤活性：

在纳入的168例ROS1 TKI初治患者中，中位随访时间为29.1个月时，ORR达68%，中位DoR为20.5个月，中位PFS为15.7个月，中位OS达47.8个月；
其中，在25例基线可测量的CNS转移患者中，颅内ORR为80%，中位颅内DoR为12.9个月，中位颅内PFS为8.8个月；
在18例克唑替尼经治且仅出现CNS进展的患者中，2例（11%）达部分缓解，4例（22%）SD，7例伴可测量CNS病灶的患者的颅内ORR为14%（1例PR）。

WCLC 2022 恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC数据更新

在WCLC 2022中，浙江省肿瘤医院范云教授报告了恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的更新数据^[4]。数据证明了恩曲替尼在ROS1融合阳性包括CNS转移的NSCLC患者的有效性和安全性。

截至2021年8月2日，研究共纳入疗效分析人群172例，中位年龄为54.5岁，61例（35.5%）患者有吸烟史，40例（23.3%）患者接受过≥2线治疗；60例（34.9%）患者基线时伴有研究者评估的CNS转移。在67例系统治疗初治患者中，基线伴CNS转移占38.8%（26例）。

无论CNS状态，肿瘤缓解稳健、持久

172例接受恩曲替尼治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者ORR为67.4%（116/172；95% CI：59.9~74.4），中位PFS为16.8个月（12.2个月~22.4个月），中位OS为44.1个月（40.1个月~NE）。

其中，60例基线CNS转移患者的ORR为63.3%，112例基线无CNS转移的ORR为69.6%。

一线治疗ROS1融合阳性NSCLC中位OS近4年

在67例接受恩曲替尼一线治疗的患者中，ORR为68.7%（46/67；95% CI：56.2~79.4），中位PFS为17.7个月（11.8个月~39.4个月），中位OS为47.7个月（43.2个月~NE）。

其中，60例基线伴CNS转移患者的中位PFS和OS分别为11.8个月和28.3个月，112例基线无CNS转移的中位PFS和中位OS分别为25.2个月和未达到。

颅内抗肿瘤活性良好，一线治疗CNS转移患者PFS近16个月

对于51例基线伴CNS转移的患者，恩曲替尼治疗的颅内ORR为49%（95% CI：34.8%~63.4%），中位颅内DoR为12.9个月（7.6个月~22.5个月），中位颅内PFS为12.0个月（6.7个月~15.6个月）。

恩曲替尼一线治疗基线伴CNS转移的患者（n=23），颅内ORR为60.9%（95% CI：38.5%~80.3%），中位颅内PFS为15.6个月（7.7个月~21.1个月）。

不良反应可耐受，整体表现良好

研究显示，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC整体耐受性良好。治疗过程中，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括味觉障碍（43%）、体重增加（38%）、头晕（35%）、便秘（32%），以及腹泻（30%）等。

编者按：

恩曲替尼是靶向NTRK和ROS1基因融合的特异性酪氨酸激酶抑制剂，2022年7月29日，恩曲替尼获NMPA批准上市用于NTRK融合阳性的局晚期或转移性实体瘤。这次泛实体瘤的获批上次将为NTRK融合实体瘤，包括脑转移在内的患者带来有效治疗方案。

短短2周时间后，2022年8月15日，恩曲替尼再次获得NMPA批准用于ROS1融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC，如上述数据所显示的，恩曲替尼对于ROS1融合阳性NSCLC疗效显著，一线治疗时中位OS高达4年，对脑转移患者仍显示出较好的疗效。

2022年全国癌症统计数据显示，中国肺癌全民发病率和死亡率均居第一位。仅2016年就有超过82.8万人诊断为肺癌，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。虽然虽然ROS1融合阳性在晚期NSCLC中仅为1%~2%，但基于中国巨大的人口基数，恩曲替尼仍将能给众多中国NSCLC患者带来获益。如上所述，ROS1融合阳性在实体瘤种广泛存在，恩曲替尼能否斩获泛实体瘤适应症，我们拭目以待。

参考文献

[1] Costa D.B., Kobayashi S., Pandya S.S., et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011;29:e443–e445.

[2] Drilon A, Chiu CH, Fan Y, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3(6):100332. Published 2022 Apr 29. doi:10.1016/j.jtocrr.2022.100332

[3] Drilon A, Chiu CH, Fan Y, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Entrectinib in ROS1 Fusion-Positive NSCLC. JTO Clin Res Rep. 2022;3(6):100332. Published 2022 Apr 29. doi:10.1016/j.jtocrr.2022.100332

[4] Yun Fan, et al.Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis. 2022 WCLC，Abs#WS08.11.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire