在新诊断的乳腺癌患者中，有6%或更多的患者存在远处转移[1]。在这种情况下，对完整的原发肿瘤进行局部治疗被认为可以提高总生存率（OS），但临床试验的结果却不尽相同。近日，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一项前瞻性、III期随机试验[2]，研究旨在确定在新诊断的伴随远处转移的乳腺癌患者中，以治疗而非姑息为目的的局部治疗是否能改善预后。结果提示，与继续接受系统治疗的患者相比，接受原发肿瘤局部治疗的患者的总生存率没有改善，尽管其局部进展发生率明显较低，但各组间总体生活质量相似。因此，对于没有症状的患者，不应推荐对原发肿瘤进行局部治疗，以期望提高生存率。
研究背景
对非转移性乳腺癌患者来说，局部治疗（手术，有条件时辅以放疗）是一种潜在的治愈性治疗。然而，在美国和全球范围内，有6%或更多的初诊乳腺癌患者同时存在远处转移[1]。系统性治疗是其主要治疗方法，而局部治疗的作用则不确定，除非需要进行局部缓解。
大约15年前，根据生物和临床数据，人们认为局部治疗可能有助于提高生存率。在生物学层面上，原发肿瘤中的间质干细胞似乎会促进转移[3]，这提示原发肿瘤切除术有益。在临床层面上，一项针对转移性肾细胞癌患者的试验提示肾切除术可一定程度改善生存率[4]。随后，一系列乳腺癌数据进行的回顾性分析产生这样的假设：原发部位的早期局部治疗可能改善IV期乳腺癌患者的生存率[5]。然而，已发表的三项回顾性试研究报告[6-8]显示出相互矛盾的结果。鉴于此，本研究进行了一项前瞻性、III期随机试验，以验证在初诊伴远处转移的乳腺癌患者中，对原发肿瘤早期局部治疗会否延长总生存期（OS）。
研究方法
根据年龄、绝经状态、转移部位和原发肿瘤的肿瘤标志物情况，所有经病理证实的局部区域性乳腺癌伴远处转移的参与者在国家综合癌症中心网络（NCCN）指南的指导下接受16-32周的系统治疗；如未发生疾病进展，则被随机分配到原发部位的局部治疗（按照非转移性疾病的标准进行手术和放射治疗）或继续接受系统治疗。
主要终点是OS；局部区域控制和生活质量是次要终点。分层log-rank检验和Cox比例危害模型被用来比较各组OS。局部进展的累积发生率用Gray's检验进行比较。
研究结果
390名参与者中（图1），256人在系统治疗后表现出非进展性疾病，被随机分配（表1）。131人继续接受系统治疗，125人接受早期局部治疗。
表1. 患者统计和疾病特征
图1. CONSORT图
256名随机分配的患者中，各治疗组的已知预后因素均衡（表2）。包括绝经状态和通过免疫组化或荧光原位杂交的乳腺癌亚型分布。
表2. 随机分配的患者和肿瘤特征（按组别划分）
系统治疗
如表1所示，系统治疗包括内分泌治疗（n= 117），化疗（n = 113），化疗配合内分泌治疗（n= 39），或化疗配合HER2导向治疗（n= 105）。随机分配的患者最佳系统治疗的中位时间为21周（范围为5-32周）。
局部治疗
在随机分配到早期局部治疗组的125人中，107人（85.6%）接受了手术治疗。其中101名（94.4%）在随机分配3个月内完成手术，其余人在6个月内完成局部治疗（表3）。
在131名被随机分配到继续系统治疗的患者中，22人（16.8%）接受手术，其中10人后续还接受了放疗。
表3. 随机分配患者局部治疗方案
主要终点OS
如图2A所示，后续系统治疗组患者3年OS为67.9%（95%CI，58.8至75.5），接受早期局部治疗的3年OS为68.4%（95%CI，59.0至76.1）。后续系统治疗组的中位OS为53.1个月（95%CI，47.9至不可估计），局部治疗组为54.9个月（95%CI，46.7至不可估计）（HR =1.11；90%CI，0.82至1.52，分层log-rank P = 0.57）。
对于未被随机分配的134名患者，80名患者死亡（63名乳腺癌患者死亡，8名因其他原因死亡，9名患者原因不明）。随访时间的中位数为53个月。3年和5年的OS率分别为44.8%（95%CI，35.6至53.5）和29.7%（95%CI，21.0至38.9）。中位OS为32.7个月（95%CI，24.8至40.8个月）。
局部进展
79名患者出现局部区域进展（图2b），其中系统治疗组57人，局部区域治疗组22人。系统治疗组3年累积发病率为39.8%（95%CI，31.8至49.1），局部治疗组为16.3%（95%CI，10.7至24.4）（Gray检验P < 0 .001，未经调整HR = 0.34；95%CI，0.21至0.56）。在局部治疗组的竞争风险模型分析中，游离缘状态与局部复发的危险性显著降低有关（HR = 0.17；95% CI，0.06至0.51），而术后使用放射线则不然（HR = 0.55；95% CI，0.18至1.70）。
健康相关生活质量
在初始和随机化后18个月完成FACT-B TOI的131名患者中，系统治疗组的平均TOI明显更高（平均得分74.2，标准差13.7，P = 0 .01；图2C）。在其他时间点，各组之间没有明显的差异。多变量线性混合效应模型分析显示结果类似。
图2. OS、局部进展、TOIKaplan-Meier图
研究结论
本项前瞻性随机试验，测试了目前在局部乳腺癌患者中以治愈为目的的局部疗法的价值。研究结果没有为使用早期局部治疗作为实现改善生存的手段提供任何支持，HR为1.11（90%CI，0.82至1.52；P = 0.57）。但观察到接受早期局部区域治疗的患者的局部无进展生存率有所提高。
根据年龄、激素受体和HER2状态以及转移模式进行的探索性子集分析没有发现任何子组能获得OS额外获益，包括那些有寡转移的患者（即在一个器官系统中少于四个病灶）。在这个亚组中，大多数患者（47人中的41人）进行了随机分配，但他们的存活率并没有因治疗组而有所不同。
此外，试验还评估了两个治疗组之间的局部区域进展频率，观察到局部治疗组的局部控制得到了大幅改善（未经调整HR 0.34；P < 0.001）。
同时，在18个月时（50%的随机分配的参与者完成调查），系统治疗组的FACT-B TOI明显更好。其他时间点（初始、6个月和30个月）的得分没有差异。
研究主要结果与三个已发表的试验中的两个一致，支持以下结论：对最初发病时有远处转移的患者使用早期局部治疗并不能提供生存获益。对于推迟早期局部治疗的远处转移患者，约 20% 的患者最终可能需要进行局部姑息治疗。
综上所述，经过初始全身治疗后，不建议对无症状的初诊有远处转移的患者进行原发性乳腺肿瘤的局部区域治疗，以期提高生存率。
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