酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可显著减少慢性髓系白血病（CML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），约50%最佳反应患者可获得无治疗缓解，但HSCT的治愈率达90%。慢性期（chP）CML一线治疗应从一代或二代TKIs开始，治疗失败患者（BCR-ABL1转录本3和6个月时＞10%，12个月时＞1%）转换为二线TKIs，并考虑HSCT；二代TKIs治疗无反应、加速期（AP）或急变期（BC）患者适合HSCT；耐药BCR-ABL1突变、其他高危细胞遗传学异常以及向白血病进展的分子征象均为HSCT适应症；即使经过剂量调整，仍对多种TKIs不能耐受或发生严重不良事件，也是HSCT适应症。CML早期HSCT疗效最好，进展期（AdP）CMLHSCT预后差，因此移植时机非常重要。TKIs治疗AdP CML疗效不持久，未进行移植前治疗的HSCT疗效不佳，chP2患者应单独TKI（加速期AP）或联合强化疗（急变期BC）诱导，然后HSCT。
背景
CML多发于＞60男性，HSCT是唯一治愈性治疗选择，干扰素α治疗可诱导小部分患者细胞遗传学缓解（CyR），BCR-ABL TKIs革新了CML治疗，2010年开始报告最佳反应者停用TKIs治疗。
HSCT应用越来越广泛，早期chP CML是HSCT的最佳适应症，影响HSCT相关死亡率（TRM）和复发率的主要因素包括CML诊断与HSCT之间的间隔（<12个月，＞12个月）、疾病分期（chP、AP和BC）、供体（相关和不相关）和性别。脐带血和单倍体是可替代供体，老年和有合并症患者可采用减低强度预处理（RIC）。目前，chP CML的TRM为5%-10%，AdP CML的TRM为20%-25%，GVHD是HSCT后的主要并发症。TKIs应用后，HSCT在chP CML的应用持续下降，在AP/BC保持稳定（图1）。如今全球非chP患者移植多于chP患者，提示改进HSCT时机从而优化结果日趋重要。
图1 1990-2020欧洲的CML allo-HSCT
口服TKI治疗chP CML的10年总生存（OS）80%，只有约50%患者保持一代TKI治疗。一代、二代和三代TKIs可及后，可以见到主要分子缓解（MMR）甚至无治疗缓解，但仍有部分患者难治、进展、不耐受或发生血细胞减少。约31%患者治疗11个月后转为二线治疗，转换原因包括32%治疗失败，57%不耐受，12%其他问题。最近证实，asciminib较bosutinib具有更高的MMR率，安全性也很好。尽管TKIs副作用总体较好，但仍会有副作用发生，特别是二/三代TKIs（尼洛替尼血管病变53%，泊那替尼血管事件37%，达沙替尼胸腔积液20%）。研究显示，达沙替尼（5年）和/或伊马替尼（5年和10年）不耐受率16%和7%。尽管HSCT是唯一治愈方法，但HSCT时机非常重要，过早会招致不必要风险，太晚可能影响HSCT结果。应注意的是，单纯TKI和单纯HSCT治疗AdP CML（尤其BC）的结果较差。
患者一案例概况
38岁建筑工人，表现为疲劳、鼻衄及肺炎。白细胞112×109/L，血小板15×109/L，血红蛋白8.4 g/dL。骨髓穿刺发现97%髓系原始细胞，疑为急性髓系白血病（AML）。发现Ph染色体（20/20）和复杂异常核型（包括单体7）。分子分析发现T315I突变，诊断为CML BC。
患者二案例概况
60岁女性，例行检查发现白细胞30×109/L，血小板400×109/L，血红蛋白正常。除呼吸困难外，无其他不适。血液科会诊发现白细胞左移，淋巴结及脾无肿大。骨髓检查发现所有间期细胞均有Ph染色体，诊断为chP CML，EUTOS长期生存评分低风险。
CML移植适应症
过去几十年，HSCT结果有了很大改善。真实世界分析显示，中位年龄43岁chP1患者匹配供体HSCT的5年OS 96%。另一前瞻性研究报告，高危（EBMT评分0-1）和伊马替尼失败chP CML，HSCT的3年OS率88%和94%，TRM 8%，单独伊马替尼治疗患者的3年OS 96%。ELN和NCCN指南对治疗反应的定义有所区别，NCCN指南中3个月时转录本＞10%定义为可能TKI耐药，3个月后＞10%定义为TKI耐药。ELN指南中3个月时转录本＞10%定义为警告，后续3个月内如再次确认＞10%则定义为治疗失败，失败意味着开始治疗时如果使用的是一代TKI，则更换为另一TKI，如果是二代TKI就应评估HSCT，而且NCCN指南中可能TKI耐药时就应评估HSCT。ELN指南明确指出二代TKI耐药就是HSCT适应症。
AP CML患者的HSCT结果明显差于chP1患者。TKI时代之前，AP CML HSCT的2年生存率35%，伊马替尼时代59%（早期chP CML为88%和94%）。前瞻性研究证明，AP CML采用HSCT治疗优于TKI（6年OS为83.3%和51.4%），TKI单药治疗结果相似，伊马替尼和尼洛替尼5年OS为50%-60%，达沙替尼2年OS 60%-70%，MMR 10%，bosutinib的4年OS 60%，MMR 11%，泊那替尼反应率略高，1年OS 84%，MMR 34%。尼洛替尼或达沙替尼治疗新发AP CML患者（3年MMR为70%和90%）的结果优于治疗期间发生的AP CML。治疗中发生的AP CML应立即考虑HSCT，而新发AP CML如果TKIs反应不佳，则应HSCT（表1）。
表1 ELN和NCCN关于CML的allo-HSCT 推荐
AdP CML发生于少数患者（新发10%；达沙替尼和伊马替尼治疗5年后AdP为5%和7%），HSCT和单独TKIs治疗后的结果差于chP CML。伊马替尼时代前BC HSCT的2年OS 21%，二代TKIs治疗BC患者的中位OS为7-10个月，尼洛替尼或达沙替尼的2年OS为32%和30%。一项回顾性研究中104例患者，采用TKIs+强化疗（IC）、TKIs+去甲基化药物治疗较单独TKIs或IC治疗，具有更高的CRi（57.5%和33%），更高的完全CyR率（45%和10.7%），更多患者进行HSCT （32.5%和10.7%）；联合组的长期结果相似，单独TKIs或IC的结果较差（5年OS 30%-28%和13%-0%）。其他研究显示，进展期CML患者HSCT可获长期生存，供体≤36岁且CD34+细胞量多的非BC患者HSCT可改善生存。ELN强调BC患者需经治疗后退回chP CML后立即进行HSCT，而未经治疗的BC患者不应HSCT。有研究发现，对于缓解的BC患者，传统风险因素仍影响治疗结果，如高龄、状态差、CML诊断至HSCT间隔长、清髓方案（MAC）和无关供体，AP、BC和TKIs＞一线治疗患者的治疗结果相似。出现高危染色体异常（ACAs，包括+8、第二Ph染色体、i（17q）、+19、-7/7q-、11q23、3q26.2和复杂核型）对TKIs反应较差，进展风险较高。根据ELN标准，高危ACAs患者高危，应该考虑强化治疗，包括早期HSCT。CML中也发现基因突变，如RUNX1、ASXL1、IKZF1、WT1、TET2、IDH1/2、CBFB/MYH11和TP53，可能与进展为BC相关，这些突变可能会促进基因风险分类，促进非BCR-ABL1靶向治疗的联合。最近的文章还关注了CML的分子突变特征，特别是表观遗传学突变。最适合HSCT的条件包括低CI Sorror评分和良好的一般状态，最适合的供体是HLA匹配同胞，然后是非同胞供体（10/10），如无匹配供体，也可考虑替代供体如环磷酸后半相合HSCT或不匹配供体或脐带血。HSCT前经过二代TKIs治疗的患者，移植后复发率与未接受TKI或伊马替尼治疗的患者相当。
患者一案例续
患者接受了AML样诱导治疗，联合三代TKI泊那替尼治疗以克服T315I突变。达到chP后，患者转诊HSCT。
患者二案例续
羟基脲治疗后，患者开始一代TKI伊马替尼治疗。根据ELN，3个月的治疗反应佳。讨论了HSCT可行性后，继续TKI治疗并监测 BCR-ABL1。
CML移植时机
chP CML一线TKI（一/二代均可）治疗并不影响HSCT结果，对TKI的反应和耐受性决定了后续治疗。TKI治疗反应取决于EUTOS长期生存评分、是否存在高风险细胞遗传学改变和TKI突变。T315I突变对泊那替尼有反应，是HSCT的适应症。
ELN指南推荐，根据固定时间点BCR-ABL1转录本的减少情况，对TKI治疗进行管理。治疗3和6个月时BCR-ABL1转录本＞10%，12个月时＞1%，认为治疗失败，应进行二线TKI治疗（二代或三代TKI或检测到的突变对TKI有反应）。二代TKI治疗耐药应立即寻找供体。约65%患者二线治疗有反应，BCR-ABL1转录本≤10%，无反应患者（3个月时转录本＞10% ）4年时仍为CyR者仅占50%。
早期chP CML进行HSCT结果最好，即使一线TKI耐药后。此外，HSCT前的TKI治疗与移植后更好结果有关。CIBMTR研究证实chP CML移植前TKIs对移植后生存有重要作用。延迟HSCT至chP晚期有进展为AdP的风险，导致结果不佳。不适合HSCT患者（＞80岁）应继续三代TKIs或在研新药治疗。儿科患者，终生TKI治疗及副作用需要与增加的HSCT TRM及慢性GVHD相关并发症相平衡。
进展期CML的目标是返回至chP，然后进行HSCT。AdP CML患者HSCT前TKIs的选择尚未标准化，但HSCT前至少已安全使用达沙替尼和尼洛替尼，未增加TRM。AP CML HSCT前使用TKIs可减少疾病负荷，寻找供体应在诊断时开始，有治疗反应后开始安排 HSCT。对于BC患者，如有可能应返回至chP2，治疗采用TKIs+IC或TKIs+去甲基化药物。AdP CML经TKIs+IC然后HSCT治疗后的2年OS 54%。HSCT对于2种TKIs失败的chP CML或有T315I突变患者（泊那替尼治疗研究后）是独特的治疗方法。
患者一案例3
权衡利弊后，患者决定接受HLA匹配同胞HSCT，3个月后进行了外周血HSCT。
患者二案例3
2年最佳反应后，患者BCR-ABL1转录本增加。分子分析检测到V299L和Y253H，对达沙替尼和尼洛替尼耐药，均对泊那替尼敏感。开始泊那替尼治疗后，开始寻找供体，患者唯一的兄弟患有慢性淋巴细胞白血病，故只能寻找无关供体。泊那替尼治疗后BCR-ABL1阴性，但导致难以耐受的头痛呕吐，此时无法获取asciminib，故考虑HSCT。
CML移植管理
CIBMTR研究中，进展期CML患者HSCT后LFS和OS的良好预后因素包括从诊断到移植的间隔时间，一般状态良好，HLA完全匹配供体。EBMT研究中，生存较差的风险因素包括移植时仍为BC、＞45岁、一般状态差、从诊断到移植的间隔较长、MAC和无关供体。
其他研究报道移植物中CD34+细胞计数低和供体年龄较大是OS的不良风险因素。虽然缺少前瞻性研究，但RIC是增加可移植患者数量的可行方法。年轻无合并症患者是否可采用RIC代替MAC仍存在争议。RIC的OS与MAC相似，但慢性GVHD率较低。TKI时代，RIC可能是MAC的合理替代，应进一步研究证实。由于AdP CML的复发风险高，能够耐受者应接受MAC。体外去除T细胞与高复发风险相关，预处理使用抗T淋巴细胞球蛋白可降低GVHD，且不增加复发风险。
HSCT后早期检测到BCR-ABL1转录本没有不良预后作用，但移植后6个月BCR-ABL1转录本（持续阴性、波动或持续阳性）可预测复发风险。几个报告建议移植后早期TKIs对于chP CML安全有效,但对AdP CML疗效较差。TKI维持治疗±DLIs安全且降低严重慢性GVHD。持续规律监测BCR-ABL转录本对于晚期复发患者很有必需，但需要确立TKIs或DLIs经验性治疗情况下，BCR-ABL1的最佳监测频率和阈值。虽然移植后TKI治疗已广泛应用，仍需进一步研究TKI最佳剂量、持续时间以及与DLIs的同时应用。
CML复发可发生于HSCT后20年，包括分子、细胞遗传学和血液复发。复发CML给予DLIs、TKIs、化疗和二次HSCT治疗。TKI+DLIs治疗的复发后5年生存62%，部分患者可实现无TKI生存，提示存在持续的移植物抗白血病效应。可以实现无GVHD的分子缓解，特别是HSCT＞1年后的分子或细胞遗传学复发时给予DLIs。
患者一案例4
患者氟达拉滨+清髓性马利兰预处理后，接受HLA匹配同胞供体HSCT，HSCT后除了中性粒细胞减少性发热外无异常。免疫抑制治疗逐渐减量期间，患者出现轻度慢性皮肤GVHD，HSCT后6个月仍可检测到BCR-ABL1转录本。由于高复发风险，重新启动泊那替尼治疗，血液BCR-ABL1转录本转阴并持续阴性，移植后5年停止TKI治疗。
患者二案例4
寻找到匹配无关供体，马利兰/氟达拉滨 RIC后接受HSCT，无并发症。HSCT后BCR-ABL1转录本持续检测不到，未给予TKI预防治疗，HSCT后5年仍为BCR-ABL1阴性。
Christian Niederwieser and Nicolaus Kröger. Transplantation in CML in the TKI era： who, when, and how? Hematology Am Soc Hematoleduc Program. 2022:114-122
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