分两篇讲述抗体偶联药物及维布妥昔单抗单抗的用药管理。这是上篇。
对于淋巴瘤患者，2020年值得记忆！2020年5月，抗体偶联药物注射用维布妥昔单抗（BV）获国家药品监督管理局正式批准，它被批准用于以下两种CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。这两个患者人群对2020年一定印象深刻。
血液肿瘤的医生想必对BV并不陌生，早在2011年BV就得到FDA的批准，因此BV的研究数据一直是领域内的报道热点。不过当这一药物在国内可及时，除了研究数据，医生对临床实践中药物管理的兴趣也越来越大。
今天的《解码淋巴瘤》栏目中，我们就来聊聊抗体偶联药物及BV的用药管理。
谈到药物管理，先得搞清楚这个药物的机制特点，做到知其然知其所以然。
如今的肿瘤新药百花齐放，种类繁多。如同化疗药或者免疫抑制剂，按作用机制的分类，BV属于抗体偶联药物（ADC）的一种。ADC是指一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂[1]，见图1[2]。
图1 抗体偶联药物的结构以及抗体（和靶抗原）、连接子和细胞毒性有效载荷的特性。Fab＝抗原结合片段；Fc＝恒定区片段
ADC也被誉为“魔法子弹”，这个概念源自一百多年前，德国化学家Paul Erlich提出的“魔法子弹”的理论[2]。即通过选择性地递送药物，实现仅杀死病原体但不影响正常组织的治疗，其创建也是基于单克隆抗体的靶向治疗和免疫治疗（包括抗体偶联药物）的雏形。ADC类药物是如何工作的呢？通过以下文字打开你的想象吧[2,3]：
ADC先是通过特异性的抗体部分被靶向递送至肿瘤部位，然后释放细胞毒性药物[也称为“有效载荷（payload）”或“弹头（warhead）”]，从而实现对肿瘤如“子弹”般的精准攻击。也因此，ADC可提高化疗疗效，并减少系统性暴露和毒性，拓宽潜在治疗窗[2,3]，即具有“增效减毒”的优势。
“魔法子弹”理念的提出令整个肿瘤界为之振奋，但创建理想、成功的ADC并非易事！Paul Erlich提出这一理论是一百多年前，而ADC真正走入临床用于患者，是21世纪了。
目前，全球已有8种ADC药物获得批准，其中2种已在中国获批，包括BV和应用于实体瘤的T-DM1。BV也是目前国内首个且唯一上市的用于血液系统肿瘤的ADC药物。
BV由靶向CD30的单克隆抗体共价连接抗微管药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，它还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用[2,3]。
简单了解了ADC及BV的作用机制和研发史之后，我们来看看如何使用它。
一.筛选正确的患者是前提
中国首个针对ADC的共识《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）》（以下简称：《ADC应用专家共识》）中提到，在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理很重要，甚至可能影响患者的生存转归[1]。
BV在FDA获批的适应证数量远多于国内。但对于中国患者的筛选，综合BV在中国获批的适应症、支持获批的三项关键性研究[4-8]，以及《ADC应用专家共识》的推荐，BV可用于既往至少1种多药化疗方案失败后的复发或难治性sALCL；以及不适合ASCT、ASCT失败后的复发或难治性cHL[1,9]。其推荐剂量为1.8mg/Kg（最大剂量为180mg），30min以上静脉输注给药，每3周一次[1]。
二.如何让临床用药有条不紊？
大家都知道，几乎所有药物都可能引起不良反应，因此合理的用药和用药护理尤为重要，即既要疗效也要安全。
ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素。因此不同ADC药物的不良反应也不同。
针对ADC药物应密切关注特异性的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给与支持治疗；对于确定的不良反应给予对症处理，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理；严重不良反应需及时停药，必要时邀请相关学科专家会诊。总体上，还是尽可能维持ADC药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应[1]。
在安全性方面，BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等[1]，总体可控[7]。
1.周围神经病变（PN）
很多肿瘤药物使用中都会出现PN。接受ADC治疗过程中，也应积极监测是否有PN发生。PN症状主要表现为感觉神经损伤，如感觉减退、感觉过敏、感觉倒错等。
当患者出现周围神经病变时，可给予各种B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时由神经内科协助诊疗[1]。
周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应，但主要以2级不良反应为主[1]。SG035-0004研究结果表示，BV使用中的PN可管且可控[4]。
在周围神经病变的管理中，BV剂量要如何调整呢？可参考如下图[9]：
图2 周围神经病变管理原则和BV剂量调整办法
“篇幅太长，不利健康”。关于ADC和BV用药管理，欲知后续内容，敬请关注下回分解！
[1]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）.中华肿瘤杂志2021年1月第43卷第1期.
[2]Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019;394:793-804.
[3]Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-drug conjugate-based therapeutics: State of the Science[J]. J Natl Cancer Inst. 2019;111(6):538-549.
[4]Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study[J]. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6.
[5]Pro B, Advani R, Brice P, et al. Five-year results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma[J]. Blood. 2017;130(25):2709-2717.
[6]Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma[J]. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9.
[7] Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al. Five-year Survival and Durability Results of Brentuximab Vedotin in Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma[J]. Blood. 2016 Sep 22;128(12):1562-6.
[8]Walewski J, Hellmann A, Siritanaratkul N, et al. Prospective study of brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma patients who are not suitable for stem cell transplant or multi-agent chemotherapy[J]. Br J Haematol. 2018;183(3):400-410.
[9]注射用维布妥昔单抗中国说明书.2020年5月12日.
材料审批编号：VV-MEDMAT-40585
材料审批日期：3/2021
排版编辑：肿瘤资讯-Polin
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