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【爱肠学院】ctDNA指导下RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌抗EGFR单抗再挑战

2023年01月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗EGFR单抗已成为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗的主流方案，在mCRC精准治疗中发挥优异疗效。2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南指出，针对之前接受过西妥昔单抗治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，推荐使用西妥昔单抗±伊立替康进行再挑战治疗（III级推荐，3类证据）。本期【爱肠学院】特邀苏州大学附属第一医院朱春荣教授系统分析RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌抗EGFR单抗的再挑战诊疗进展以及未来的探索方向。

专家介绍

朱春荣

主任医师、副教授、临床医学博士、硕士生导师

苏州大学附属第一医院肿瘤科行政副主任、病区主任
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国健康促进基金会肿瘤精准个体化防治专家委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会第一届中西医结合专业委员会肿瘤学组副组长
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟副主席，江苏分盟苏州分会主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
中美肿瘤协会（SACA）委员
中国抗癌协会“百家名医讲坛”项目专家组成员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟第一届大肠癌专家委员会常务委员
江苏省肿瘤防治联盟第一届食管癌专家委员会委员
江苏省病案管理专业委员会常务委员
苏州市医学会肿瘤学专业委员会 MDT学组组长
苏州市医学会微循环专业委员会委员
苏州微循环专委会肿瘤微循环学组副组长
苏州市医学会心身医学专业委员会心身肿瘤学组副组长
中国宋庆龄基金会培训交流中心肿瘤医疗区域产学研项目联盟理事会苏州分会理事
苏州市公安局物证鉴定所法医类鉴定专家
苏州市第四届医疗事故技术鉴定暨医疗损害鉴定专家

抗EGFR单抗“再挑战”是指对既往化疗联合抗EGFR单抗治疗达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)后出现获得性耐药，后续接受不含抗EGFR单抗的治疗，出现疾病进展（PD）后的RAS野生型mCRC患者再次引入抗EGFR单抗治疗^[1]。

2012年Santini D教授首次证实既往接受过含抗EGFR单抗治疗方案的KRAS野生型mCRC患者接受基于西妥昔单抗的再挑战治疗的潜在获益^[1]。研究纳入了39例一线使用西妥昔单抗+伊立替康治疗出现明确的疾病进展后，再次接受西妥昔单抗+伊立替康治疗，前后两次含西妥昔单抗治疗方案使用的中位间隔时间为6个月。结果显示客观缓解率（ORR）为53.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月。研究提出了克服西妥昔单抗获得性耐药的假设，KRAS野生型mCRC患者使用抗EGFR单抗发生疾病进展可以通过突变克隆增多来解释，而非晚期获得新突变。

Siravegna G教授研究发现^[2]，在抗EGFR治疗失败的患者外周血ctDNA中，可检测出与耐药性相关的KRAS基因突变克隆，而该耐药突变在停止使用抗EGFR治疗后，会逐渐减少甚至消失。这个研究说明，此类患者可能重新获得了对抗EGFR单抗的敏感性，后续再次接受抗EGFR单抗治疗可能会存在一定的获益。

既然前期研究发现ctDNA可以反映患者耐药基因突变的动态变化，那么使用ctDNA指导对抗EGFR单抗有缓解但后续出现继发性耐药的mCRC患者用药，是否可以进一步提高再次抗EGFR单抗治疗的客观反应率呢？

为验证上述设想的疗效和安全性，Santini团队又开展了另一项前瞻性单臂II期CRICKET研究^[3]，25例mCRC患者中的12例(48%)在再挑战基线时采集的ctDNA中发现RAS突变，而ctDNA检测RAS野生型患者的mPFS较RAS突变的长2.1个月。这些发现为进一步ctDNA评估mCRC患者抗EGFR单抗再挑战的疗效奠定了基础。

为了精准的预测ctDNA RAS/EGFR/BRAF耐药突变的存在/消失，可以用来指导抗EGFR的再次治疗，CHRONOS研究^[4]将血液中ctDNA提示RAS/EGFR/BRAF耐药突变无法检测出的人群定义为ctDNA零突变。在27例ctDNA未检测到RAS/BRAF/EGFR突变的入选患者中，有8例（30%）获得PR，17例（63%）达到疾病稳定（SD），中位总生存期（OS）达到55周。研究者认为ctDNA指导下的再挑战治疗有3个优势：1)根据肿瘤的实际分子状态选择患者，与时间间隔无关；2)避免约30%的携带耐药相关突变的患者接受可能无效的治疗；3)可以提高客观缓解率。进一步证实，对ctDNA进行基因分型可有效地指导mCRC的抗EGFR再挑战治疗。

作为一个II期研究，CHRONOS研究还是有一些需要改进的地方，比如RAS/EGFR/BRAF的基因检测对于预测疗效有限，其次本研究没有直接与标准的后线治疗进行对比，结论还需要更大样本量的对比性研究来进一步验证。相比于经验性的再次选择前线已使用过的药物，Bardelli团队的这个研究第一次利用ctDNA检测基因突变技术，前瞻性的指导治疗决策的选择，意义重大。

随着时代的发展，抗EGFR单抗再挑战的证据也是越来越充足。2021年JAMA Oncol报道的CAVE研究^[5]是旨在评估后线应用西妥昔单抗再挑战联Avelumab在先前接受过至少两线标准治疗失败的RAS 野生型mCRC患者中的疗效与安全性。结果显示，其在ctDNA检测RAS/BRAF野生型mCRC患者中疗效更好，mOS达到16.1个月，mPFS 4.3个月，疾病控制率（DCR） 73%，并且在39%的患者中PFS超过6个月。也正是这一年，《CSCO结直肠癌诊疗指南》也新增了西妥昔单抗在mCRC的再挑战治疗中应用的推荐。

2022 WCGIC会议上报道了CRICKET和CAVE研究长期随访的汇总分析^[6]，血液ctDNA检测为RAS/BRAF野生型汇总的人群中三线西妥昔单抗联合伊立替康或Avelumab再挑战的mOS长达16.9个月，特别是联合Avelumab时2年OS率超过20%，本汇总分析表明，在ctDNA指导下对RAS/BRAF野生型mCRC患者使用西妥昔单抗再挑战治疗，无论是联合化疗还是联合免疫治疗都是可行的。

精准医疗时代的降临为mCRC患者治疗决策提供了更加客观且坚实的理论依据，使用ctDNA检测来优化抗EGFR单抗再挑战策略也显得极为重要，但目前多数关于再挑战的研究均为小样本II期研究，未来还需要开展更多大型前瞻性研究进一步验证其有效性和安全性，期待ctDNA指导下抗EGFR单抗的再挑战为晚期肠癌的后线治疗提供一种新的选择。

参考文献

[1] Santini D, Vincenzi B, Addeo R, et al. Cetuximab rechallenge in metastatic colorectal cancer patients:how to come away from acquired resistance?Ann Oncol. 2012;23(9):2313-2318.

[2] Siravegna, G. et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat. Med. 21, 795–801 (2015).

[3] Cremolini C, Rossini D, Dell'Aquila E, et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(3):343-350.

[4] Andrea Sartore-Bianchi,et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial.Nat Med. 2022 Aug;28(8):1612-1618.

[5] Erika Martinelli,et al. Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial, JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):1529-1535.

[6] Martinelli E, et al. Evidence of therapeutic effectiveness of third-line cetuximab rechallenge in appropriately selected patients: Findings from long-term follow-up of CRICKET and CAVE trials. Presented at: ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 29-July 2, 2022. Barcelona, Spain. Abstract O-7.

责任编辑：QTT
排版编辑：Crystal

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李原

大同大学附属医院 | 肿瘤科

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