抗EGFR单抗/抗VEGF单抗联合化疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准一线治疗模式，如何进一步优化探索一直备受关注。而对于RAS/BRAF野生型左半结直肠癌肝转移（CRLM）可切除性的标准和对于潜在可切除CRLM的最佳系统性转化治疗方案目前尚未完全达成共识。2022年ESMO大会上公布了CAIRO5研究的结果探讨了这一临床关注的热点。本期【爱肠学院】特邀贵州省人民医院谭诗生教授，聚焦CAIRO5研究，对研究结果进行深度剖析与解读，为临床治疗和研究探索带来指导和启示。
专家介绍
肿瘤学博士，主任医师，贵州省人民医院肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任，贵州省人民医院放射肿瘤学专业住院医师规范化培训基地主任，贵州省人民医院肿瘤专业GCP主任。贵州大学医学院、贵州医科大学、贵州中医药大学、遵义医科大学硕士生导师。
目前担任：
贵州省中西医结合学会肿瘤专业委员会主任委员；
中国中西医结合学会基层工作委员会副主任委员；
四川省国际医学交流促进会精确放射治疗专委会副主任委员；
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会常务委员；
中国医药教育协会盆腔肿瘤专委会常务委员；
中华结直肠癌MDT联盟主席（第二届执行主席）、 第一届常委；
中国研究型医院学会生物治疗委员会结直肠肿瘤专业委员会委员；
中国中西医结合学会肿瘤专业委员会委员；
中国抗癌协会肿瘤心理专业委员会第一、届二委员；
中国抗癌协会大肠癌专业委员会放射肿瘤学组委员；
贵州省卫生标准化技术委员会专家库专家；
贵州省职称评审专家库专家；
《Frontiers in Oncology: Radiation Oncology》Review Editor，《中国生化药物杂志》编委，《贵州医药》编委，《山东大学学报：医学版》和《青岛大学学报：医学版》杂志审稿专家。
CAIRO5研究背景介绍
对于CRLM，临床上存在尚未解决的问题，对于CRLM可切除性的标准和对于潜在可切除CRLM的最佳系统性诱导治疗方案均尚未达成共识。为了探索这一问题的答案，CAIRO5研究在伴初始不可切除的CRLM患者的确定亚组中，对目前最有效的系统治疗方案进行了前瞻性随机比较，包括在RAS/BRAFV600E突变型和（或）右半原发CRLM中对比FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效，以及在RAS/BRAFV600E野生型左半原发CRLM中对比FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗的疗效（图1）。RAS/BRAFV600E突变型和（或）右半患者的数据已在2022年ASCO上进行了公布，结果提示与双药化疗联合贝伐珠单抗相比，三药化疗联合贝伐珠单抗显著提升了PFS、ORR和切除率，但毒性增加1。在2022年ESMO上，公布了RAS/BRAFV600E野生型/左半患者的数据。
图1.CAIRO5研究总体设计
CAIRO5研究2022 ESMO更新结果
2022 ESMO CARIO5研究报道了对于初始不可切除RAS/BRAF野生型的左半CRLM患者，在FOLFOX/FOLFIRI的基础上联用贝伐珠单抗或帕尼单抗作为一线治疗的结果。主要入组标准包括既往未经治疗的仅肝脏转移的mCRC；根据专家小组定义为转移灶初始不可切除；原发肿瘤位于左半，且RAS/BRAFV600E均为野生型。患者入组后1:1随机分组接受FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或FOLFOX/FOLFIRI联合帕尼单抗治疗，每2周一个周期，最多12个周期，此后使用5-FU/LV+靶向治疗维持治疗，直至疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS），其他终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、R0/1切除率、缓解深度（DpR）、安全性等（图2）。
图2.CAIRO5研究设计（左半、RAS/BRAF野生人群）
2017年的方案修正案排除了BRAFV600E突变和（或）右半原发性肿瘤的患者，当时已纳入14例此类患者。2022年3月，数据安全监查委员会建议因无效而提前关闭研究。截至研究关闭，共43个中心的236例患者接受了随机分组，6例不合格患者被排除，因此共有230例可评估患者。两组基线平衡，约90%的患者倾向使用FOLFOX方案，根据专家组评估有超80%的患者具有潜在可切除的CRLM（表1）。
表1.患者基线
研究结果方面，截至中位随访44个月，共发生197起PFS事件，两组的主要终点PFS无差异，贝伐珠单抗组的mPFS为10.6个月，帕尼单抗组的mPFS为10.3个月（HR=1.12，95% CI 0.84~1.50，p=0.44）（图3）。对于符合方案的人群（排除14例BRAF突变和/或右半原发性肿瘤的患者），贝伐珠单抗组的mPFS为10.8个月，帕尼单抗组的mPFS为10.4个月（HR=1.12，95% CI 0.83~1.52，p=0.45）。目前OS数据尚不成熟。与贝伐珠单抗组相比，帕尼单抗组的ORR与DpR显著提升（ORR：76% vs. 52%，p<0.001；DpR：49% vs. 33%，p<0.001）（图4）。两组接受局部治疗的比例无差异，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组接受切除+/-消融的比例分别为67%和68%（p=1），R0/1切除+/-消融的比例分别为56%和58%（p=0.79）（图5）。
图3.CAIRO5研究的PFS
图4.ORR、DpR与AE
图5.局部治疗
如何看待主要研究终点PFS无统计学差异？
在CAIRO5研究中，贝伐珠单抗联合两药化疗的mPFS为10.6个月，而帕尼单抗联合两药化疗的mPFS为10.3个月，两者之间无统计学差异。这可以从两个方面进行分析。首先，本研究的PFS结果与既往研究结果一致，抗EGFR单抗联合化疗与VEGF单抗联合化疗在RAS野生型患者中PFS均无差异。CALGB/SWOG 80405研究中3，西妥昔单抗联合化疗和贝伐珠单抗联合化疗在RAS野生型左半患者的mPFS无统计学差异（12.7个月vs. 11.2个月，HR 0.84, 95%CI 0.66~1.06, p=0.15），而西妥昔单抗改善了患者的OS（39.3个月vs. 32.6个月, HR 0.77, 95%CI 0.59~0.99, p=0.05）。FIRE-3研究中4，西妥昔单抗联合FOLFIRI和贝伐珠单抗联合FOLFIRI在RAS野生型患者的mPFS相似，分别为10.3个月和10.2个月（HR 0.97, 95%CI 0.78~1.20, p=0.77），而西妥昔单抗组同样显示出OS获益（33.1个月vs. 25.0个月, HR 0.697, 95%CI 0.54~0.90, p=0.0059）。PARADIGM研究中5，帕尼单抗联合mFOLFOX6与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6治疗RAS野生型左半mCRC患者的mPFS也没有差异，分别为13.7个月和13.2个月（HR 0.98, 95%CI 0.82~1.17），而帕尼单抗组的OS也展现出获益（37.9个月vs. 34.3个月, HR 0.82, 95%CI 0.68~0.99, p=0.031）。目前CAIRO5研究的OS尚不成熟，也期望结果的公布，为抗EGFR单抗治疗RAS野生型左半CRLM患者提供更多的数据。
另一方面来看，CAIRO5研究纳入的人群为单纯肝转移的mCRC患者，对于这一部分患者，是否手术切除或其他局部NED处理（包括消融、SBRT、HIFU等）对患者的预后影响很大，该研究的结果也证实了这一点，无论是帕尼单抗组还是贝伐珠单抗组，接受了局部治疗的患者与未接受局部治疗的患者相比mPFS均显著延长（HR 0.54，p < 0.001）（图6），而两组的局部治疗率无差异，这可能也是两组PFS相似的原因之一。
此外，CAIRO5研究目的主要为转化治疗方向，而本研究选择的主要终点PFS可能不是最佳终点，对于接受了局部处理达到NED状态的CRLM患者，其PFS的评估肯定是会受到明显影响。是否选择ORR作为主要终点更加合适也是值得探讨的。
图6.切除±消融的结局
如何看待帕尼单抗组ORR和DpR显著提高，但未转化为CRLM局部治疗率的提高？
在本研究中，帕尼单抗组的ORR达76%，显著高于贝伐珠单抗组的52%（p<0.001），而帕尼单抗组的中位DpR为49%，也显著高于贝伐珠单抗组的33%（p<0.001），这与既往研究的数据相符，也与临床上对抗EGFR单抗在缩瘤方面优势的认知是相一致的。对于本研究中帕尼单抗组局部治疗率较贝伐珠单抗组未提高的问题，可能有以下几个方面的影响。首先，在基线评估时专家组评估（不）可切除性达成共识的比例为67%，也就是说有1/3的患者肝转移灶是否可切是无法达成共识的。其次，虽然在患者基线特征当中，贝伐珠单抗组与帕尼单抗组的中位CRLM数相当，但是不同中心对于肝转移瘤的负荷、大小以及转移瘤的位置评估都有可能影响最终后续治疗的选择以及切除率。此外，对于潜在可切除的定义主观因素较多，目前尚无共识，且不同医院的硬件条件、技术水平以及对是否可切除的判断均有差异，也可能对局部治疗率有所影响。
总结
总体而言，CAIRO5研究结果并不改变目前的临床实践，该研究的PFS、ORR和DpR与既往研究结果保持了一致性，提示了抗EGFR单抗对于左半RAS/BRAF野生型肠癌患者的获益更多的体现在高缓解率、高缓解深度以及长期生存获益，PFS与抗VEGF单抗相当。抗EGFR单抗联合化疗仍是左半RAS/BRAF野生型CRLM患者的一线首选转化治疗方案，仅在抗EGFR单抗禁忌的情况下才会考虑贝伐珠单抗。研究主要终点的阴性结果与PFS可能不是最佳的终点选择有关，更高的ORR、DpR未转化成局部治疗率的提高可能与可切除性达成共识的比例以及各研究中心的硬件条件、技术水平和医生的主观判断有关。
1. Comelis J.A. Punt et al., FOLFOXIRI + bevacizumab vs FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases and right-sided and/or RAS/BRAFV600E mutated primary tumor - Randomized phase III CAIRO5 study of Dutch Colorectal Cancer Group. 2022 ASCO, LBA3506.
2. Bond MJG, et al. FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases and left-sided and RAS/BRAFV600E wild-type tumor - Randomized phase III CAIRO5 study of Dutch Colorectal Cancer Group. 2022 ESMO LBA21
3. D. Arnold et al., Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials, Annals of Oncology 28: 1713–1729, 2017.
4. Stintzing S, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol.2016;17:1426-1434.
5. Takayuki Yoshino et al. Panitumumab plus mFOLFOX6 versus Bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: results from the phase 3 PARADIGM trial. Abs LBA1, 2022 ASCO.
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